MLL1抑制剂和抗癌剂制造技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的化合物：或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中变量如本文中所定义。本发明专利技术进一步提供了包含这种化合物的药物组合物；以及使用这种化合物治疗由混合系白血病1(MLL)介导的疾病或病症的方法。病或病症的方法。病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MLL1抑制剂和抗癌剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年9月20日提交的PCT/CN 2019/107010和于2020年6月12日提交的PCT/CN 2020/095916的权益；将它们整体引入本文作为参考。


[0003]本专利技术涉及用于抑制混合系白血病1的化合物、组合物和方法(MLL1)。

技术介绍

[0004]染色质是真核细胞核中的遗传信息的主要储存库，其包括通过一组小型基本组蛋白和非组蛋白染色体蛋白将DNA压实成的称为核小体的结构。通过添加乙酰基、甲基或磷酸基团可以酶促修饰组蛋白。组蛋白
‑
赖氨酸N
‑
甲基转移酶2(KMT2)家族蛋白组蛋白H3尾部(H3K4)的甲基化赖氨酸4在基因组的重要调控区域，从而通过调节染色质结构和DNA可及性来赋予关键功能。
[0005]KMT2家族突变是人类癌症中最常见的改变(Kandoth等人,Nature[自然]502:333
‑
339(2013))。最突出的示例是混合系白血病(MLL或MLL
‑
r)，它呈现出AML(急性髓性白血病)和ALL(急性淋巴母细胞白血病)的异质特征组。这种类型的疾病的标志是MLL1基因(也称为KMT2A、MLL、ALL
‑
1和HRX)的染色体重排(Krivtsov等人,Nature Rev.Cancer[自然评论:癌症]7:823
‑
833(2007)；Liedtke等人,Blood[血液]113:6061
‑
6068(2009)。
[0006]在MLL1重排的白血病中，MLL1基因的相互易位导致5
’‑
端MLL1与融合伴侣基因的3
’‑
端的框内融合，其可以异常地招募其他因子，如Dot1L。MLL
‑
r白血病中MLL1异常的共同特征是保存一个野生型MLL1等位基因。据报道，MLL1
‑
AF9诱导的白血病生成需要野生型MLL1等位基因的共表达，因为MLL1
‑
AF9鼠白血病细胞中MLL1的基因缺失降低了克隆形成潜力和白血病进展。MLL1区域中的突变在很多种实体瘤中也普遍存在，包括例如结肠癌、肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌和乳腺癌(Ding等人,Nature[自然]455:1069
‑
1075(2008)；Wood等人,Science[科学]318:1108
‑
1113(2007)；Giu等人,Genetics[遗传学]43:875
‑
878(2011)；Kandoth等人,Nature[自然]497:67
‑
73(2013))。
[0007]MLL1是MLL
‑
r AML、ALL和其他癌症的有希望的治疗靶标；并且仍然对MLL1的选择性抑制剂有需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了抑制MLL1的新化合物；和用于治疗或预防由MLL1介导的疾病或病症的组合物和方法。
[0009]在一方面，本专利技术提供了式(I)的化合物：
[0010][0011]或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：
[0012]A是N或CR，其中R是氢或卤素；
[0013]R1是H；或
[0014]R1和R2与NH一起形成包含1
‑
2个选自N、O以及S的杂原子作为环成员的5
‑
8元杂环基；其中所述5
‑
8元杂环基未被取代或被氧代取代基取代；
[0015]R2选自由以下组成的组：
[0016](i)
‑
C1‑6烷基、
‑
卤代C1‑6烷基、
‑
羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基C1‑6烷基或
‑
C3‑8环烷氧基(C1‑6烷基)；
[0017](ii)氰基、
‑
氰基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷硫基C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
卤代C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑4烷基
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷基SO2C1‑4烷基、
‑
SO2(1‑4烷基)或
‑
C(C1‑4烷基)＝N
‑
O(C1‑4烷基)；
[0018](iii)
‑
C1‑4烷基羰基、
‑
(CR
a
R
b
)
p
‑
C(＝O)
‑
OR
10a
或
‑
C(＝O)
‑
(CR
a
R
b
)
q
R
11
；
[0019]其中R
11
是C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基是独立地未被取代的或被
‑
C1‑6烷基或
‑
C1‑6烷氧基取代；以及所述5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基独立地包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子；
[0020](iv)
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
C(＝O)
‑
NR
12
R
13
‑
(CR
a
R
b
)
s
‑
NR
12
R
13
、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
O
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
OR
10a
或
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
O
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
C(＝O)
‑
NR
12
R
13
；
[0021]其中R
12
是氢或
‑
C1‑6烷基；
[0022]R
13
是氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基C1‑6烷基、
‑
氰基C1‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：A是N或CR，其中R是氢或卤素；R1是H；或R1和R2与NH一起形成包含1
‑
2个选自N、O以及S的杂原子作为环成员的5
‑
8元杂环基；其中所述5
‑
8元杂环基未被取代或被氧代取代基取代；R2选自由以下组成的组：(i)
‑
C1‑6烷基、
‑
卤代C1‑6烷基、
‑
羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基C1‑6烷基或
‑
C3‑8环烷氧基(C1‑6烷基)；(ii)氰基、
‑
氰基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷硫基C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
卤代C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑4烷基
‑
S
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷基SO2C1‑4烷基、
‑
SO2(1‑4烷基)或
‑
C(C1‑4烷基)＝N
‑
O(C1‑4烷基)；(iii)
‑
C1‑4烷基羰基、
‑
(CR
a
R
b
)
p
‑
C(＝O)
‑
OR
10a
或
‑
C(＝O)
‑
(CR
a
R
b
)
q
R
11
；其中R
11
是C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基，所述C3‑7环烷基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基是独立地未被取代的或被
‑
C1‑6烷基或
‑
C1‑6烷氧基取代；以及所述5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基独立地包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子；(iv)
‑
(CR
a
R
b
)
r
‑
C(＝O)
‑
NR
12
R
13
‑
(CR
a
R
b
)
s
‑
NR
12
R
13
、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
O
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
OR
10a
或
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
O
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
C(＝O)
‑
NR
12
R
13
；其中R
12
是氢或
‑
C1‑6烷基；R
13
是氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基C1‑6烷基、
‑
氰基C1‑6烷基；
‑
C1‑4烷基SO2R
10b
，其中R
10b
是C1‑6烷基或苯基；C3‑
10
单环或双环环烷基C0‑6烷基、苯基、5
‑
10元单环或双环杂环或5
‑
9元杂芳基C0‑6烷基；所述5
‑
10元单环或双环杂环或5
‑
9元杂芳基基团独立地包含1
‑
4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及所述C3‑
10
单环或双环环烷基、苯基、5
‑
10元单环或双环杂环或5
‑
9元杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：1
‑
2个
‑
C1‑4烷基、
‑
羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑4烷氧基、卤素、羟基、苯基或
‑
S(C1‑4烷基)；或R
12
和R
13
一起形成5
‑
10元单环或双环杂环，所述5
‑
10元单环或双环杂环包含1
‑
4个选自氮、氧和硫的杂原子；以及未被取代或被以下取代：
‑
C1‑4烷基、羟基、氰基、
‑
氰基C1‑6烷基、
‑
SO2或
‑
C2‑4烯基羰基；
(v)5
‑
6元杂环基C0‑6烷基或5
‑
6元杂环基(卤代C1‑4烷基)，其中每个所述杂环基基团未被取代或被氧代取代；以及其中每个所述杂环基基团包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子；以及(vi)苯基、5
‑
9元杂芳基C0‑6烷基或5
‑
9元杂芳基(卤代C1‑4烷基)，其中每个所述苯基或杂芳基基团独立地未被取代或被以下取代：
‑
C1‑4烷基、
‑
卤代C1‑4烷基、
‑
羟基C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基、
‑
卤代C1‑4烷氧基、卤素、羟基、氰基、氧、氨基、
‑
C1‑4烷基氨基、
‑
C1‑4二烷基氨基、
‑
氨基羰基C0‑6烷基、
‑
C1‑4烷基氨基羰基C0‑6烷基、
‑
二C1‑4烷基氨基羰基C0‑6烷基或C3‑7环烷基；其中每个所述杂芳基基团包含1
‑
4个选自氮、氧和硫的杂原子；R
3a
、R
3b
、R
4a
、R
4b
、R
5a
、R
5b
、R
6a
以及R
6b
独立地是氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C1‑6烷基、
‑
卤代C1‑6烷基、
‑
羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、
‑
C1‑6烷氧基C1‑6烷基、芳基、
‑
C(＝O)
‑
OR
14
或
‑
(CR
a
R
b
)
s
‑
C(＝O)
‑
NR
15
R
16
；或R
3a
和R
3b
、R
4a
和R
4b
、R
5a
和R
5b
或R
6a
和R
6b
形成氧代取代基；R7、R8、R9和R
10
独立地是氢、卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
卤代C1‑6烷基、
‑
羟基C1‑6烷基、氰基、
‑
氰基C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C1‑6烷硫基、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
NR
17
R
18
、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4NR
17
‑
C(O)
‑
OR
18
、
‑
(CR
a
R
b
)1‑4‑
OR
19
、C3‑8环烷基、苯基或包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子的5
‑
6元杂芳基；其中所述C3‑8环烷基、苯基或5
‑
6元杂芳基独立地被1
‑
2个R
20
取代；以及前提条件是R7、R8、R9以及R
10
中的至少一个不是氢；或者，R7和R8、R8和R9以及R9与它们所连接的苯环一起形成包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子的9
‑
10元苯并稠合碳环或苯并稠合杂环；其中所述苯并稠合碳环或苯并稠合杂环独立地未被取代或被1
‑
2个卤素或C1‑4烷基取代；R
a
、R
b
、R
10a
、R
14
、R
15
、R
16
以及R
17
独立地是氢或
‑
C1‑4烷基；R
18
是氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
卤代C1‑6烷基或
‑
C3‑6环烷基；或者，R
17
和R
18
与
‑
NR
17
R
18
部分中的N一起形成4
‑
10元单环或双环杂环，其包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述4
‑
10元单环或双环杂环未被取代或被1
‑
2个卤素或C1‑4烷基取代；R
19
是氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
卤代C1‑6烷基、
‑
C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基；其中所述5
‑
6元杂环基或5
‑
6元杂芳基独立地包含1
‑
3个选自氮、氧和硫的杂原子；R
20
是
‑
C1‑4烷基、
‑
卤代或
‑
C3‑6环烷基；或两个R
20
一起形成5
‑
6元环，所述5
‑
6元环包含0
‑
2个选自氮、氧和硫的杂原子；n是0或1；以及p、q、r、s以及t独立地是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物是式(II)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体混合物或药学上可接受的盐；其中：R2选自由以下组成的组：(i)
‑
羟基C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基C...

【专利技术属性】
技术研发人员：厉铭，刘康志，卢春亮，孙祝明，赵吉辰，朱怡晖，
申请(专利权)人：诺华公司，
类型：发明
国别省市：