本发明专利技术提供一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，具体为：将顺铂依次通过吡啶，AgNO3和NaN3进行取代反应，随后通过双氧水氧化，得到光敏四价铂前药；将光敏感四价铂前药与甲基丙烯酰化明胶溶液进行混合并搅拌均匀，得到预凝胶溶液；将预凝胶溶液直接进行紫外光照射，得到铂前药诱导光交联水凝胶；或者将预凝胶溶液装入注射泵，在紫外光照射下进行3D打印，得到铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架。本发明专利技术通过光敏感铂前药作为光引发剂诱导高分子交联制备光交联水凝胶及进一步通过3D打印技术制备药物支架，无需额外加入光聚合引发剂及化疗药物，可直接植入肿瘤术后切除部位，抑制肿瘤复发和转移并促进切除伤口处修复。复。
【技术实现步骤摘要】
一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用
：
[0001]本专利技术属于生物医用材料
，具体涉及一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用。
技术介绍
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[0002]手术切除是临床上治疗肿瘤的一种主要且较为有效的方法。然而，手术后残留的肿瘤细胞和循环的肿瘤细胞(CTCs)总是会引起局部复发和远处转移，这是癌症治疗失败的主要原因。另一方面，术中不可避免地会丢失肿瘤切除部位的健康组织，难以自愈，威胁患者的生命质量。因此，开发多功能植入材料，用于清除肿瘤残余细胞，并且在手术治疗后具有显著的组织修复能力是非常重要的。
[0003]水凝胶支架材料在肿瘤手术后的给药应用中取得了巨大的成功。目前对新型生物相容性水凝胶支架的开发需要其能避免材料的毒副作用，同时可为正常细胞的增殖提供培养平台。近年来，3D打印技术在肿瘤、组织工程和其他医学应用领域引起了广泛的研究，为制造精确控制的多功能3D结构支架提供了一种有效的选择，有利于药物传递、细胞渗透、营养供应和新组织的生长。传统的水凝胶支架材料的制备通常需要额外的金属离子、光聚合引发剂和其它交联剂，使得制备过程繁琐，并且导致材料具有一定的毒性。
[0004]基于此，通过药物诱导光交联来制备水凝胶载药体系在生物医学应用中具有创新性及前瞻性。由于光敏铂叠氮配合物Pt(IV)的特性，即它们在被光还原成二价铂化合物Pt(II)的同时可以产生叠氮基自由基(N3·
)。考虑到自由基可引发生物活性材料光交联，因此，N3·
可能为光交联水凝胶材料的制备提供一条新的途径。
[0005]因此，本专利技术提供了一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用，可用于肿瘤的术后治疗及修复。
技术实现思路
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[0006]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法及应用，通过光敏感铂前药作为光引发剂诱导高分子交联制备光交联水凝胶及进一步通过3D打印技术制备药物支架，无需额外加入光聚合引发剂及化疗药物，可直接植入肿瘤术后切除部位，抑制肿瘤复发和转移并促进切除伤口处修复。
[0007]为实现上述技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008](一)一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0009]S1、光敏感四价铂前药(Pt(IV))的制备：将顺铂依次通过吡啶(py)，AgNO3和NaN3进行取代反应，随后通过双氧水氧化，得到光敏四价铂前药trans,trans,trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)(OH)2](Pt(IV))；Pt(IV)具有光敏感特性，在紫外光到绿光波长范围内能被光还原成二价铂药(Pt(II))的同时产生叠氮自由基(N3·
)，N3·
可诱导GelMA分子交联，从而得到光交联含铂药的水凝胶；
[0010]S2、预凝胶溶液的制备：将S1得到的光敏感四价铂前药Pt(IV)与甲基丙烯酰化明
胶(GelMA)溶液进行混合并搅拌均匀，得到预凝胶溶液；
[0011]S3、铂前药诱导光交联水凝胶的制备：将S2所制备的预凝胶溶液进行紫外光照射，即得到铂前药诱导光交联水凝胶。
[0012]进一步的，所述S3中，将S2所制备的预凝胶溶液直接进行紫外光照射，得到铂前药诱导光交联水凝胶；或者，将S2所制备的预凝胶溶液装入注射泵，经微流控喷头改装的3D打印机控制，在紫外光照射下进行3D打印，得到铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架。
[0013]进一步的，注射泵的流速为3mL h
‑1，3D打印机的移动速度为5mm s
‑1。
[0014]进一步的，所述S1中，光敏四价铂前药Pt(IV)的制备方法具体为：
[0015]S1.1、将顺铂(cisplatin)分散于水中，随后加入吡啶(py)进行搅拌反应，得到清澈的溶液，再加入HCl，继续搅拌，得到黄色沉淀，过滤、洗涤、真空干燥，得到trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]；
[0016]S1.2、将trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]分散于水中，加入硝酸银进行搅拌反应，随后加入NaN3继续搅拌，得到黄色沉淀，过滤、洗涤、真空干燥，得到trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)]；
[0017]S1.3、将trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)]与双氧水混合，氧化得到光敏四价铂前药trans,trans,trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)(OH)2](Pt(IV))。
[0018]进一步的，所述S1.1中，顺铂分散在水中浓度为0.05mmol/mL；所述吡啶、顺铂与HCl的摩尔比为10:1：6；加入吡啶后搅拌反应温度为75℃，搅拌时间为2h；加入HCl后搅拌反应温度为75℃，搅拌时间为3～4天。
[0019]进一步的，所述S1.2中，trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]分散在水中浓度为0.05mmol/mL；所述trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]、硝酸银、NaN3的摩尔比为1:2:2；加入硝酸银后，搅拌反应时间为24h；加入NaN3后，搅拌反应时间为6h。
[0020]进一步的，所述S1.3中，trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)]在双氧水中的浓度为3.75wt％；氧化反应时间为24h，所述双氧水质量浓度为30％。
[0021]进一步的，所述S2中，所述预凝胶溶液中，光敏感四价铂前药Pt(IV)的质量浓度为0.1％。
[0022]进一步的，所述S2中，甲基丙烯酰化明胶(GelMA)溶液中，甲基丙烯酰化明胶(GelMA)质量浓度为10～30％；
[0023]进一步的，所述步骤S1、S2均在避光环境下完成。
[0024](二)本专利技术还提供了以上所述的制备方法得到的水凝胶支架在制备肿瘤术后治疗与修复材料中的应用。
[0025]本专利技术的有益效果：
[0026]1)本专利技术应用的光敏四价铂前药，既作为前药分子又首次作为光交联引发剂，用于制备药物诱导光交联的水凝胶及其3D打印药物支架，无需额外加入光聚合引发剂及化疗药物，相较于现有技术相比，本专利技术简化了制作流程，并降低了材料的毒性；
[0027]2)本专利技术方法制作成本低廉，所制备的材料生物相容性好，并且方法简单易操作，不需要很高的技术要求，且易对水凝胶及其3D打印药物支架进行调控；
[0028]3)本专利技术所制备的铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架，药物负载率高的同时还可避免药物突释并隐匿药物毒副作用；
[0029]4)本专利技术所制备的铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架，为可植入药物载体
直接植入肿瘤术后切除部位，可用于肿瘤局部药物递送，通过持续释放化疗药对残余肿瘤细胞进行杀伤，抑制肿瘤复发及转移，实现本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、光敏感四价铂前药的制备：将顺铂依次通过吡啶，AgNO3和NaN3进行取代反应，随后通过双氧水氧化，得到光敏四价铂前药；S2、预凝胶溶液的制备：将S1得到的光敏感四价铂前药与甲基丙烯酰化明胶溶液进行混合并搅拌均匀，得到预凝胶溶液；S3、铂前药诱导光交联水凝胶的制备：将S2所制备的预凝胶溶液进行紫外光照射，即得到铂前药诱导光交联水凝胶。2.根据权利要求1所述的铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S3中，将S2所制备的预凝胶溶液直接进行紫外光照射，得到铂前药诱导光交联水凝胶；或者，将S2所制备的预凝胶溶液装入注射泵，在紫外光照射下进行3D打印，得到铂前药诱导光交联水凝胶3D打印药物支架。3.根据权利要求1所述的铂前药诱导光交联水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S1中，光敏四价铂前药的制备方法具体为：S1.1、将顺铂分散于水中，随后加入吡啶进行搅拌反应，得到清澈的溶液，再加入HCl，继续搅拌，得到黄色沉淀，过滤、洗涤、真空干燥，得到trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]；S1.2、将trans
‑
[PtCl2(NH3)(py)]分散于水中，加入硝酸银进行搅拌反应，随后加入NaN3继续搅拌，得到黄色沉淀，过滤、洗涤、真空干燥，得到trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)]；S1.3、将trans
‑
[Pt(N3)2(NH3)(py)]与双氧水混合，氧化得到光敏四价铂前药。4.根据权利要求3所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵远锦，张庆飞，沈贤，邝改真，樊璐，
申请(专利权)人：国科温州研究院温州生物材料与工程研究所，
类型：发明
国别省市：
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