聚磷腈药物载体制造技术

本发明专利技术总体上涉及基于杂化聚合物(例如，聚磷腈)的药物递送平台以及涉及产生、评价、施用该平台和用该平台治疗对象的方法。更具体地，本发明专利技术提供了：基于聚磷腈的药物递送平台，其包含一种或更多种具有受控分子量和/或多分散性的聚磷腈；以及用于将一种或更多种治疗药物(或前药)物质与聚磷腈缔合的选择性方法。物(或前药)物质与聚磷腈缔合的选择性方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚磷腈药物载体


[0001]本专利技术总体上涉及基于杂化聚合物(hybrid polymer)(例如，聚磷腈)的药物递送平台以及涉及产生、评价、施用该平台和用该平台治疗对象的方法。更具体地，本专利技术提供了：基于聚磷腈的药物递送平台，其包含一种或更多种具有受控分子量和/或多分散性的聚磷腈；以及用于将一种或更多种治疗药物(或前药)物质与聚磷腈缔合的选择性方法。

技术介绍

[0002]聚磷腈是一类广泛且公知的基于重复单元
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(NPR2)
‑
n
的大分子，其中R可选自广泛多种的有机或无机取代基。据估计，截至1997年年中，已合成并表征了大约700种聚磷腈，并且已经出现了大约2,000份出版物和专利，其中对于这类聚合物的公开内容以每年近170至200份的速度出现。(参见，Polyphosphazenes,J.of Inorganic and Organometallic Polymers,1992,2(2),197
‑
211)。
[0003]迄今为止，聚磷腈合成的主要途径是通过将六氯环三磷腈(环状三聚体)(也称为氯化磷腈)热聚合成聚(二氯磷腈)(其IUPAC名称为聚(次氮基二氯正膦次基))。该途径在以下方案1中示出。
[0004]方案1
[0005]六氯环三磷腈的聚合
[0006][0007]尽管聚(二氯磷腈)是水解不稳定的弹性体，但其可以通过与广泛多种的亲核试剂进行大分子亲核取代反应而转化为广泛多种衍生物。如以下方案2中所示，聚(有机磷腈)通常通过使一种或更多种有机的或有机金属的亲核试剂(方案2中的R)与聚(二氯磷腈)反应来制备。(参见例如，Allcock et al.,Macromol 1986,19,1508,和Blonsky et al.,J.Am.Chem.Soc.1984,106,6854)。
[0008]方案2
[0009]聚(有机磷腈)的合成
[0010][0011]聚合物骨架上的取代基很大程度上确定了所得聚合物的特性。通过适当选择取代基，可以获得具有以下的磷腈聚合物：例如目标玻璃化转变温度；目标物理特征，例如成膜特性；有机凝胶或水凝胶行为；期望的疏水性或亲水性；无定形或微晶特征；以及先进的液晶、光致变色或非线性光学特性。(Mark；J.E.；Allcock,H.R.；West,R.Inorganic Polymers Prentice Hall:Englewood Cliffs,N.J.1992Chapter 3)。
[0012]用于产生聚磷腈的另一种合成途径是以下方案3中所示的Neilson
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Wisian
‑
Neilson反应(参见，Nelson et al.,Chem.Rev.1988,88,541)。
[0013]方案3
[0014][0015]Neilson
‑
Wisian
‑
Neilson途径的缺点包括聚合温度高、单体合成困难、仅能制备有限数量的聚合物以及分子量控制少。
[0016]用于产生聚磷腈的Flindt
‑
Rose Matyjaszewski途径涉及以下反应。(方案4)。(参见，Makromol.Chem.Macromol.Symp.1992,54155,13)。
[0017]方案4
[0018][0019]该反应的聚合温度可低至90℃。该反应产生具有相当窄多分散性(<1.4)的聚合物。然而，该反应不能用于制备重要的合成工具聚(二氯磷腈)。可以使用该反应来制备[NP(OR1)2]x
[NP(OR1)(OR2)]y
类型的嵌段共聚物，其中R1是卤化的烷氧基并且R2是脂肪族或芳基部分。该反应所必需的单体的合成可能是困难的。
[0020]在又一种用于聚磷腈合成的合成方法中，Hombacker和Li反应提供了以下方案。(方案5)。
[0021]方案5
[0022][0023]然而，Hombacker和Li方法需要高温并且不能控制分子量。产物不具有窄的多分散性。
[0024]DeJaeger合成使用以下方案提供聚(二氯磷腈)。(方案6)
[0025]方案6
[0026][0027]DeJaeger合成允许一些分子量控制，但无法产生具有窄多分散性的聚合物。另外，该途径需要高的反应温度，并且化合物POCl3具有很强的腐蚀性。
[0028]叠氮化物前体也已用于制备聚磷腈。例如，R2PCl+NaN3产生
‑
(N＝PR2)
n
。然而，该途径是潜在危险的，因为叠氮化物具有爆炸性和毒性。此外，该方法无法控制分子量并且不能产生聚(二氯磷腈)。
[0029]因此，用于制备聚磷腈的许多现有途径具有一个或更多个缺点，包括复杂的单体合成、困难的聚合物合成或允许产生仅有限范围的聚合物的升高的聚合温度。使用这些方法中的许多方法来制备或控制重要聚合物聚(二氯磷腈)的分子量和多分散性也是困难的。
[0030]多分散性是聚合物样品的分子量不均匀性的量度。通过将聚合物的重均分子量(M
w
)除以数均分子量(M
n
)来计算多分散性。对于完美的单分散聚合物，M
w
/M
n
的值为1。例如，六氯环三磷腈的热聚合导致分子量为105至106或更大。这些聚合物的多分散性指数(polydispersity index，PDI)通常为2或更大。
[0031]已知具有窄多分散性的聚合物比具有较宽多分散性的相同聚合物更容易结晶，具有更急剧的玻璃化转变温度，并且在给定温度下更突然地流动。用于药物递送的聚合物的多分散性影响递送装置的水解降解和释放特性。出于这个原因，美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)要求用于医学应用(例如药物递送)的聚合物具有非常窄的多分散性。
[0032]聚合物样品的如与分子量范围相对的绝对分子量对聚合物样品在工业和医学应用中的行为也至关重要。最重要的机械特性随重均分子量而变化很大。例如，强度随着分子量的提高而迅速提高，直到达到临界点。将聚合物加工成可用制品(例如膜、片、管或纤维)的能力随着分子量的提高而提高，但仅达到黏度开始变得过高的点。因此，通常期望获得高但特定的折中分子量，其以协调的方式优化强度和可加工性。这说明需要在聚合物合成期间控制分子量，以便可以实现适合于随后开发用作药物递送平台的具有低(或窄)多分散性和受控分子量的良好表征且有效产生的聚合物(例如，聚磷腈)。
[0033]聚合物例如具有受控分子量和/或多分散性的聚磷腈被认为提供了有用的药物平台，前提是可以开发用于连接一种或更多种目的药物物质的成功方案。
[0034]多种聚合物，包括但不限于聚磷腈，已显示出作为药物递送载剂的前景。然而，由于聚合物或由此产生的药物递送系统的涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.聚合物药物递送组合物，其包含基于聚磷腈的聚合物和至少一种治疗剂。2.权利要求1所述的组合物，其中所述基于聚磷腈的聚合物包含纳米粒。3.权利要求2所述的组合物，其中所述基于聚磷腈的纳米粒的尺寸范围为5nm至500nm。4.权利要求3所述的组合物，其中所述纳米粒的尺寸集中在约100nm或更小。5.权利要求1所述的组合物，其中所述治疗剂包括化学治疗剂。6.权利要求5所述的组合物，其中所述化学治疗剂包括紫杉醇。7.权利要求6所述的组合物，其中所述紫杉醇以540至700mg/m2提供。8.权利要求7所述的组合物，其中所述紫杉醇以405至525mg/m2提供。9.权利要求8所述的组合物，其中所述紫杉醇以270至350mg/m2提供。10.权利要求9所述的组合物，其中所述紫杉醇以135至175mg/m2提供。11.权利要求6所述的组合物，其中所述紫杉醇以1250至1875mg/m2提供。12.权利要求5所述的组合物，其中所述化学治疗剂以所述基...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃内斯特，
申请(专利权)人：昂塞莱克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：