一种奥拉帕利药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥拉帕利药物组合物及其制备方法，通过在外加辅料中额外加入一定比例的粘合剂，解决了包含聚合物载体的固体分散体制备片剂存在的过润滑现象，该奥拉帕利药物组合物安全有效、溶出稳定、制备过程简便、生产成本低，更适合进行工业化大生产。更适合进行工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕利药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种奥拉帕利药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]奥拉帕利片由阿斯利康研发，是全球首款获批上市的口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。2014年，奥拉帕利首次获FDA批准上市，用于乳腺癌易感基因(BRCA)突变的晚期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在2017年获批卵巢癌维持治疗；2018年进入乳腺癌领域，获批用于BRCA突变转移性乳腺癌；2020年5月同月内获批两项适应症，包括一项贝伐珠单抗联合疗法，以及去势抵抗性前列腺癌适应症。在中国，奥拉帕利片最初于2018年8月获批上市，商品名为利普卓，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
[0003]固体分散体是指药物以分子、无定型或微晶状态高度均匀分散在固体载体中的体系。自1961年固体分散体首次用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度以来，诸多研究者对固体分散体进行广泛深入的研究，进一步证明将难溶性药物制备成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率的最具应用潜力的方法之一。
[0004]奥拉帕利为BCS IV类药物，溶解度和渗透性均较差，直接给药生物利用度较低。因其特殊的理化性质和生物药剂学性质，现有制剂开发大多采用加入聚合物载体通过热熔挤出技术将其制成固体分散体。与原有化合物相比，制成固体分散体后，药物可以无定形等形式高度均匀分散在载体材料中，显著提高药物的溶出速率和体内生物利用度。如专利CN102238945A采用共聚维酮，专利CN106137998A优选采用聚维酮K12PF、聚维酮K17、聚维酮K25，还公布了采用共聚维酮与聚维酮K12两种载体的处方，专利CN112843007A采用了共聚维酮与聚维酮K17两种载体。但上述处方在压片过程中，热熔挤出物(固体分散体)会与外加润滑剂产生过润滑现象，导致片剂硬度和溶出均降低，还可能导致包衣过程中的磕边风险，尤其在在粒径偏大(如D90大于120μm)时，影响更为明显。因此，亟需开发一种安全有效、溶出稳定、制备过程简便、生产成本低，更适合进行工业化生产的奥拉帕利药物组合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是开发一种能够解决上述技术问题的奥拉帕利药物组合物。
[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术人进行了大量研究，起初曾尝试在实验室采用小型粉碎机将固体分散体粉碎至更小粒径(如110微米以下)，虽然能够降低过润滑现象，但目前一般工业化生产中常用的锤式粉碎机性能较低(约3000
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4000r/min)，无法满足要求，需要购买高性能锤式粉碎机(大于10000r/min)，成本较高，不适合工业化生产。之后，又研究尝试了多种方案，如降低润滑剂的用量、缩短固体分散体和外加辅料在混合桶中的混合时间、加快压片速度降低饲料斗转速等，结果显示，过润滑现象仅稍有降低，但同时还会出现新的问题，如缩短混合时间容易导致含量均匀度不合格，加快压片速度会导致片重差异较大。最终本专利技术人在一次偶然研究中惊讶地发现，通过在外加辅料中额外加入一定比例的
粘合剂，如羟丙基甲基纤维素，竟然解决了上述技术问题，另外，本专利技术人还意外地发现，本专利技术的技术方案还额外解决了专利CN112843007A(公开日2021.5.28)记载的采用共聚维酮和聚维酮两种聚合物载体存在的吸湿性高，稳定性试验中晶型不稳定、溶出度降低的问题，从而完成了本专利技术。
[0007]本专利技术提供的技术方案如下：
[0008]一种奥拉帕利的药物组合物，由固体分散体和外加辅料组成，其中固体分散体包含奥拉帕利和聚合物载体，外加辅料包含粘合剂和润滑剂，且奥拉帕利：粘合剂的重量比为1:(0.06～0.19)，优选奥拉帕利：粘合剂的重量比为1:(0.08～0.18)，进一步优选奥拉帕利：粘合剂的重量比为1:(0.10～0.17)，最优选奥拉帕利：粘合剂的重量比为1:(0.10～0.13)。
[0009]优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种，进一步优选为羟丙基甲基纤维素。
[0010]优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或多种，进一步优选为硬脂富马酸钠。
[0011]优选的，以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的重量比为0.5％～2.0％，润滑剂用量低于0.5％，压片时物料与模具摩擦力较大，容易损坏设备，优选为0.8％～1.5％，进一步优选为0.8％～1.2％。
[0012]优选的，所述聚合物载体选自共聚维酮、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30中的一种或两种以上，进一步优选为共聚维酮、共聚维酮和聚维酮K12的混合物、或共聚维酮和聚维酮K17的混合物，最优选为共聚维酮和聚维酮K12的混合物、或共聚维酮和聚维酮K17的混合物。
[0013]优选的，所述药物组合物中，所述奥拉帕利：聚合物载体的重量比为1:(1.8～2.8)。
[0014]优选的，所述聚合物载体选自共聚维酮时，奥拉帕利：共聚维酮的重量比为1:2.3。
[0015]优选的，所述聚合物载体选自共聚维酮和聚维酮K12的混合物、或共聚维酮和聚维酮K17的混合物时，奥拉帕利：共聚维酮：(聚维酮K17或聚维酮K12)的重量比为1:(2.0～1.5):(0.3～0.8)。
[0016]优选的，所述固体分散体还包含内加助流剂，进一步优选的，所述内加助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅的一种或两种，进一步优选为胶态二氧化硅。
[0017]优选的，所述外加辅料还包含填充剂和外加助流剂。
[0018]优选的，所述填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、甘露醇和山梨醇的一种或多种，进一步优选为甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和乳糖，最优选为甘露醇。
[0019]优选的，所述外加助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅的一种或两种，进一步优选为胶态二氧化硅。
[0020]优选的，所述药物组合物，以药物组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下所示：
[0021][0022]优选的，所述药物组合物，以药物组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下所示：
[0023][0024]优选的，所述药物组合物，以药物组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下所示：
[0025][0026]优选的，所述药物组合物，以药物组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下所示：
[0027][0028]优选的，所述药物组合物，以药物组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下所
示：
[0029][0030]优选的，所述奥拉帕利药物组合物为片剂。
[0031]优选的，所述奥拉帕利药物组合物采用如下制备方法：(1)将奥拉帕利、聚合物载体、内加助流剂制备成固体分散体并粉碎；(2)将上述粉碎后的固体分散体与外加辅料填本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕利的药物组合物，由固体分散体和外加辅料组成，其中固体分散体包含奥拉帕利和聚合物载体，外加辅料包含粘合剂和润滑剂，且奥拉帕利：粘合剂的重量比为1:(0.06～0.19)。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、聚乙二醇及泊洛沙姆中的一种或多种，优选为硬脂富马酸钠。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物的总重量计，所述润滑剂的重量比为0.5％～2.0％，优选为0.8％～1.5％，进一步优选为0.8％～1.2％。5.如权利要求1
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4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合物载体选自共聚维酮、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30中的一种或两种以上，...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾广辉，任军乐，安立鑫，郑洋，郭江玉，田宁，扈志茹，孙晓伟，张红芬，赵飞船，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：