一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料及其制备方法。包括无机骨填充材料表面含生物活性离子聚电解质层的制备。本发明专利技术提供的生物活性骨填充材料是利用聚阳离子和聚阴离子的电荷相互作用，通过层层自组装在无机骨填充材料表面形成聚电解质层，根据应用目的，在该聚电解质层中引入具有生物活性的金属离子，并伴随着生物活性离子的持续释放，实现该骨填充材料的促成血管、促矿化沉积、抗菌、诱导成骨等多重功能性，同时具有良好的生物相容性和细胞亲和性。物相容性和细胞亲和性。

【技术实现步骤摘要】
一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种可应用于引导骨再生材料表面改性的生物活性有机涂层制备技术，应用于磷酸钙基骨填充材料，可赋予其成血管、骨诱导、抗菌等多重生物活性，更好地适用于复杂骨缺损的再生修复。

技术介绍

[0002]引导骨再生(GBR)是骨组织工程领域一个非常重要且具有挑战的命题，其关键在于骨填充材料的设计与制备，随着口腔种植体修复技术的日渐推广，对多重生物功能型骨诱导材料的需求也更加迫切。成血管是血管化骨再生的先决条件，促进成骨分化和钙结节的形成是生成成熟骨的关键。此外，口腔的骨缺损通常是由于牙周疾病发展引起牙齿松动甚至脱落后造成的牙槽骨和颌骨缺损，而鉴于这种特殊的炎性环境，骨填充材料的抗菌性能也影响着骨再生和功能重建的效率。目前临床应用的骨填充材料是以瑞士盖氏公司为代表的、来自牛松质骨的无机颗粒，主要成分是羟基磷灰石，结晶度高且难以降解，虽与新生骨具有亲和性，但它也被公认为属于引导组织再生型，无明显诱导新骨生成的生物活性。为避免使用动物源性的原料，一些公司也发展了基于磷酸钙如羟基磷灰石、β
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磷酸三钙的合成类骨填充材料，通过
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磷酸三钙的适度降解释放钙和磷酸根离子来加快新骨生成。但显然，这些磷酸钙基的无机骨填充材料都缺乏前述的成血管、骨诱导和抗菌等生物功能，这使得它们在增加牙槽嵴高度以适应种植修复需求时往往效果并不理想。目前，已经开始有产品和研究通过在磷酸钙基骨填充材料中引入生长因子如骨形态发生蛋白(BMP)、血管内皮生长因子(VEGF)等来增强它们促血管化骨再生的能力，但生长因子的高成本、易失活、体内应用对适用量的争议等问题，增加了相关产品获管理部门批准上市的难度。因此，需要寻找新的途径来发展具有成血管、骨诱导和抗菌等多重生物功能的磷酸钙基骨填充材料。
[0003]利用水溶性聚阳离子和聚阴离子的电荷相互作用，通过层层自组装(Layer by Layer)在基底材料表面形成聚电解质多层(PEM)，是一种操作简单、高效且通用的表面改性技术。该技术是由Iler和Decher的开创性工作发展而来，目前已经在不同领域得到了广泛应用，例如生物医学、催化和光电等。特别是在生物医学应用中，得益于几乎所有天然来源的大分子都具有高度亲水性和富含各种带正/负电荷的官能团，通过各种带相反电荷聚合物对的组合，利用层层自组装方法可以在不同材质的体内植入物表面构建具有不同生物特性的PEM涂层。在此过程中，生长因子、药物等也可以通过溶解或分散在聚阳离子或聚阴离子溶液中，在PEM涂层形成的同时，一起负载到基底材料表面，显示出强大的设计灵活性和功能多样性。因此，层层自组装技术已经成为生物材料与植入器械一种重要的表面改性方法。

技术实现思路

[0004]针对临床应用的磷酸钙基无机骨填充材料普遍缺乏成血管、诱导成骨、抗菌等生
物活性的现状，本专利技术的目的是设计并制备一种带生物活性涂层的磷酸钙基骨填充材料，利用聚阳离子和聚阴离子电荷相互作用，基于层层自组装法，在磷酸钙基骨填充材料上构建聚电解质涂层，并在涂层中引入具有不同生物活性的离子，赋予骨填充材料多重的生物功能，以更好地适用于复杂骨缺损的再生修复。
[0005]一种带生物活性聚电解质涂层的磷酸钙基骨填充材料的制备方法具体包含如下步骤：
[0006](1)将聚阳离子和聚阴离子分别溶于去离子水，配成浓度为1mg/L
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2mg/L的溶液；
[0007](2)将含目标生物活性离子的无机盐溶于聚阳离子水溶液或聚阴离子水溶液，离子总浓度为0.01mol/L
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1mol/L；
[0008](3)将多孔性磷酸钙基骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0009](4)将经过步骤(3)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0010](5)将经过步骤(4)处理的骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0011](6)将经过步骤(5)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0012](7)将经过步骤(6)处理的骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0013](8)将经过步骤(7)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0014](9)将经过步骤(8)处理的骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；
[0015](10)将经过步骤(9)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗、冷冻干燥，得到带生物活性聚电解质涂层的磷酸钙基骨填充材料。
[0016]前述步骤(1)所述的聚阳离子为壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺盐酸盐之一，聚阴离子为透明质酸、聚丙烯酸、肝素、海藻酸、聚磺化苯乙烯之一。
[0017]前述步骤(2)所述的生物活性离子为二价金属阳离子，包括锶、镁、铜、锌、锰等金属离子中的一种或一种以上，加入到聚阳离子或聚阴离子溶液中的化合物为这些金属离子的可溶性氯化盐。
[0018]前述步骤(2)所述将一种或一种以上二价金属阳离子加入到聚阳离子或聚阴离子溶液中，不同种类金属阳离子间的比例无特别限制，可依据材料的细胞毒性评价，确定每种离子的引入量不会引起生物相容性问题。
[0019]前述步骤(3)所述的多孔性磷酸钙基骨填充材料可以是各种动物来源如牛、猪、马等松质骨烧结产物的一种，也可以是各种合成类的磷酸钙基骨植入材料如羟基磷灰石、
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磷酸三钙以及它们的复相陶瓷中的一种。
[0020]前述步骤(4)所述的磷酸钙基骨填充材料表面聚电解质涂层厚度的控制，以不明显改变骨填充材料的原始形貌为判据。
[0021]专利图
[0022]图1由北京大清西格科技有限公司提供的牛松质骨煅烧产物，以及对比例1和实施例1制备的带聚电解质涂层产物的微观形貌对比
[0023]图2实施例2制备的含镁和锶离子聚电解质涂层的骨填充材料微观形貌及特征元素表征
[0024]图3镁离子从不同实施例制备的聚电解质涂层改性骨填充材料的释放行为
[0025]图4锶离子从不同实施例制备的聚电解质涂层改性骨填充材料的释放行为...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种带生物活性聚电解质涂层的骨填充材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将聚阳离子和聚阴离子分别溶于去离子水，配成浓度为1mg/L
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2mg/L的溶液；(2)将含目标生物活性离子的无机盐溶于聚阳离子水溶液或聚阴离子水溶液，离子总浓度为0.01mol/L
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1mol/L；(3)将多孔性磷酸钙基骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；(4)将经过步骤(3)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；(5)将经过步骤(4)处理的骨填充材料浸入聚阳离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；(6)将经过步骤(5)处理的骨填充材料浸入聚阴离子水溶液中，并整体置于真空度为
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0.1MPa的负压环境下15分钟后，取出用去离子水冲洗；(7)将经过步骤(6)处理的骨填充材...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡晴，赵弘旸，戴文捷，贾晓龙，翟晖，杨小平，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：