化合物E4072B的USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型USP7变构抑制剂，具体涉及式(I)所示化合物E4072B或其药学上可接受的盐在制备USP7变构抑制剂中的应用。的盐在制备USP7变构抑制剂中的应用。的盐在制备USP7变构抑制剂中的应用。的盐在制备USP7变构抑制剂中的应用。

【技术实现步骤摘要】
化合物E4072B的USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂用途


[0001]本专利技术属于医学和药学领域，具体涉及化合物E4072B作为USP7的HUBL区的变构抑制剂的用途，及其医药用途。

技术介绍

[0002]USP7属于泛素特异性蛋白酶家族(USP)，参与了众多细胞生命活动，如细胞周期调控、DNA损伤和修复、表观遗传调控、免疫应答等过程。USP7在细胞生命活动中扮演至关重要的角色，涉及癌症,神经变性疾病,免疫疾病,糖尿病,骨和关节疾病,骨质疏松症,关节炎炎性病症,心血管疾病,缺血性疾病,病毒感染和疾病,病毒感染和/或延迟和细菌感染和疾病等多种疾病，因此针对USP7选择性抑制剂的研发引发了人们极大的热情。
[0003]迄今为止，国际上有包括Hybrigenics、Progenra等多个制药巨头公司都开展过基于USP7为靶点的小分子抑制剂研究项目。
[0004]但是，现有抑制剂都针对USP7的催化结构域(CD区)，其选择性不佳，特异性不强(参考非专利文献1和2)，进而导致药物未能产生如期效果，即脱靶效应，同样不容忽视。
[0005]我们认为，针对USP7的抑制剂开发或许可以不局限于CD区,在USP7的其他结构域可能也有潜在的小分子作用位点。并且，截至目前，针对USP7的抑制剂都没有进入临床实验阶段。因此，针对USP7的抑制剂开发还有很大的研究空间。
[0006]Alex C.等人展示了USP7/HAUSP泛素样结构域HUBL的分子结构，该结构由五个泛素样(Ubl)结构域组成，Alex C等人同样地证明了HUBL域对于USP7活动至关重要(Mechanism of USP7/HAUSP Activation by Its C
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Terminal Ubiquitin
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like Domain and Allosteric Regulation by GMP
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Synthetase，Molecular cell Volume 44,Issue 1)。这提示HUBL域也可以是USP7抑制剂的理想作用位点。
[0007]非专利文献1：Yeasmin,Khusbu,Farjana,etcl.Targeting ubiquitin specific protease 7in cancer:A deubiquitinase with great prospects[J].Cell biochemistry and function,2018,36(5):244
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254.
[0008]非专利文献2：Li P,Liu H M.Recent advances in the development of ubiquitin
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specific
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processing protease 7(USP7)inhibitors[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2020,191:112107.。

技术实现思路

[0009]化合物E4072B是专利技术人在药物高通量筛选过程中发现的化合物，其具体结构如下：
[0010][0011]经过深入的生物学研究，专利技术人确信化合物E4072B(本文中，有时也简称为E4072B)是USP7的抑制剂，化合物E4072B与USP7蛋白结合的晶体结构表明，其并非与催化结构域CD结合，而是作为HUBL区域的变构抑制剂发挥作用。具体而言，本专利技术提供以下技术方案。
[0012]本专利技术提供式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂的用途，
[0013][0014]更具体而言，在本专利技术中，化合物E4072B并不与USP7的催化区域CD发生作用，而是通过4
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羟基
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甲基
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丁烯酸酯的侧臂和USP7的R723氨基酸通过氢键结合，化合物E4072B分子内的内脂环上的羰基与USP7的576位半胱氨酸Cys576形成共价键，并且与Asp666、Arg723和Glu572通过氢键或范德华力结合，化合物E4072B与蛋白牢固结合，从而作为USP7蛋白酶
HUBL区域的变构抑制剂发挥作用。
[0015]本专利技术提供式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药的治疗与USP7调节有关的疾病或病症的用途。
[0016]在本专利技术优选的实施方式中，所述疾病或病症是癌症、神经退行性疾病、免疫疾病、糖尿病、骨和关节疾病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、缺血性疾病、病毒感染和疾病、病毒感染和/或延迟和细菌感染。
[0017]在本专利技术优选的实施方式中，所述疾病或病症是癌症，所述癌症选自脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结肠直肠癌、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、人乳头状瘤病毒相关的子宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、卵巢癌、肛门癌、甲状腺癌、阴道癌、爱泼斯坦
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巴尔病毒相关鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、和尤文肉瘤。
[0018]在本专利技术优选的实施方式中，所述疾病或病症是神经退行性疾病，所述神经退行性疾病选自多发性硬化症、包括阿尔茨海默病AD、帕金森病PD、亨廷顿病HD、肌萎缩性侧索硬化ALS、不同类型脊髓小脑共济失调SCA、皮克病性痴呆。
[0019]本专利技术提供一种用于治疗与USP7调节有关的疾病或病症的药物组合物，其包含预防或治疗有效量的式(1)所示的化合物E4072B或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体。
[0020]在本专利技术优选的实施方式中，所述药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
[0021]在本专利技术优选的实施方式中，所述药物组合物呈片剂、胶囊、注射剂、粉针剂、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。
[0022]本专利技术的化合物E4072B是特异性的USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂，有望提供高选择性的USP7蛋白酶抑制功能，从而在与USP7蛋白酶有关的众多疾病的治疗中发挥作用。本专利技术的专利技术人还进一步发现，Keap1是化合物E4072B作用于USP7下游信号通路的底物蛋白，USP7/Keap1/Nrf2信号通路可以被化合物E4072B调控。
附图说明
[0023]图1示出了化合物E4072B特异性抑制USP7活性；
[0024]图2示出了E4072B共价结合USP7的位点；其中A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂的用途，。2.根据权利要求1所述的式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为USP7蛋白酶HUBL区域的变构抑制剂的用途，其特征在于，化合物E4072B通过4
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羟基
‑2‑
甲基
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丁烯酸酯的侧臂和USP7的R723通过氢键牢固结合，化合物E4072B分子内的内脂环上的羰基与USP7的576位半胱氨酸Cys576形成共价键，并且与Asp666、Arg723和Glu572通过氢键或范德华力结合。3.式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药的治疗与USP7调节有关的疾病或病症的用途。4.根据权利要求3所述的式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药的治疗与USP7调节有关的疾病或病症的用途，所述疾病或病症是癌症、神经退行性疾病、免疫疾病、糖尿病、骨和关节疾病、骨质疏松症、关节炎炎性病症、心血管疾病、缺血性疾病、病毒感染和疾病、病毒感染和/或延迟和细菌感染。5.根据权利要求3所述的式(1)表示的化合物E4072B或者其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾克武，屠鹏飞，张晓雯，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：