一种制备6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备6

【技术实现步骤摘要】
一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种制备抗新冠病毒药物中间体6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑ꢀ
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法。

技术介绍

[0002]Ensitrelvir(S
‑
217622)是由日本盐野义开发的第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶抑制剂。
[0003]2022年2月25日，盐野义宣布完成口服新冠药物Ensitrelvir(S
‑
217622)的IIb期临床试验分析，并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。
[0004]该新冠口服药的治疗原理是通过抑制新冠病毒的增殖来预防重症化。在患者确诊起5天内，每天服用1次口服药，连续服用5天，就可阻碍病毒增殖。
[0005]其结构式如下：
[0006][0007]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺(Ⅰ)是合成Ensitrelvir(S
‑
217622)的关键中间体。因此，如何高收率，高选择性合成该中间体至关重要。
[0008][0009]专利WO2019153080公开了一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺(Ⅰ)的制备方法，其具体合成路线如下：
[0010][0011]该方法以2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺为起始原料，在亚硝酸钠作用下发生重氮化环化反应，以38.46％的收率得到5
‑
硝基
‑6‑
氯
‑
1H
‑
吲唑，该中间体经N
‑
甲基化反应仅以26.32％的收率得到目标产物N
‑
2位甲基化产物即式Ⅱ化合物，56.39％为N
‑
1位甲基化产物。最后经铁粉还原硝基以10％的总收率得到式Ⅰ化合物。该方法虽然简短，但是其原料无商业化供应，需要定制，价格昂贵。N
‑
甲基化反应选择性差，大部分为1
‑
位甲基化产物。使用
铁粉还原硝基，产生大量铁泥，难以回收处理，产生大量固废，造成环境污染。所有中间体及产物均需经柱层析色谱分离纯化，也难以实现规模化生产。
[0012]虽然已有专利(WO2015104662，EP3889150)公开了化合物5
‑
硝基
‑6‑
氯
‑
1H
‑
吲唑的不同制备方法，但是其吲唑环N
‑
烷基化选择性差的问题不可避免。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的是提供一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，以解决现有合成方法存在的收率低、成本高、难以实现规模化生产的问题。
[0014]本专利技术的技术方案是：一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，包括以下步骤：
[0015][0016]其中，R为氢或者羟基；X1为氯、溴、碘中的一种；X2为氯、溴中的一种。
[0017]步骤一：将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；
[0018]步骤二：将步骤一制得的式Ⅳ化合物溶于有机溶剂中，与甲基肼发生取代反应，得到式
Ⅴ
化合物，式Ⅳ化合物与甲基肼的摩尔比为1.0:2.0～10.0；
[0019]步骤三：将步骤二制得的式
Ⅴ
化合物溶于有机溶剂，于碱性条件下，在铜类催化剂和有机配体的存在下，进行分子内环化反应，经萃取溶剂萃取得到式
Ⅵ
化合物萃取液；
[0020][0021]步骤四：将步骤三制得的式
Ⅵ
化合物萃取液于氧气氛下氧化脱氢，随后与硝酸成盐，得到式
Ⅶ
化合物，式
Ⅵ
化合物与硝酸的摩尔比为1.0:1.0～10.0；
[0022]步骤五：将步骤四制得的式
Ⅶ
化合物溶于酸，经硝化反应，得到式Ⅱ化合物；
[0023]步骤六：将步骤五制得的式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入催化剂催化氢化还原硝基，经后处理纯化后得到式Ⅰ化合物，即6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。
[0024]进一步地，步骤一所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、环己烷、苯、乙腈中的一种或多种的混合物；步骤一所使用的卤代试剂选自氯化亚砜、磺酰氯、N
‑
氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N
‑
溴代琥珀酰亚胺、三溴化磷中的一种。
[0025]进一步地，步骤二所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物。
[0026]进一步地，步骤三所使用的有机溶剂选自甲苯、二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的铜类催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、乙酰丙酮铜、氧化亚铜、醋酸铜以及氯化铜中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的有机配体选自N,N
’‑
二甲基乙二胺、N,N
’‑
四甲基乙二胺、乙二胺、L
‑
脯氨酸、1,10
‑
菲啰啉、草酰二胺中的一种或多种的混合；步骤三所使用的萃取溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种的混合物。
[0027]进一步地，步骤五所使用的酸选自冰醋酸、浓硫酸中的一种或两种的混合。
[0028]进一步地，步骤六所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种的混合物；步骤六所使用的催化剂选自雷尼镍、铂炭、钌炭中的一种或多种的混合物。
[0029]一种制备6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一：将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，R为氢或者羟基；X1为氟、氯、溴、碘中的一种；X2为氯、溴、碘中的一种；步骤二：将步骤一制得的式Ⅳ化合物溶于有机溶剂中，与甲基肼发生取代反应，得到式
Ⅴ
化合物，式Ⅳ化合物与甲基肼的摩尔比为1.0:2.0～10.0；步骤三：将步骤二制得的式
Ⅴ
化合物溶于有机溶剂，于碱性条件下，在铜类催化剂和有机配体的存在下，进行分子内环化反应，经萃取溶剂萃取得到式
Ⅵ
化合物萃取液；步骤四：将步骤三制得的式
Ⅵ
化合物萃取液于氧气氛下氧化脱氢，随后与硝酸成盐，得到式
Ⅶ
化合物，式
Ⅵ
化合物与硝酸的摩尔比为1.0:1.0～10.0；步骤五：将步骤四制得的式
Ⅶ
化合物溶于酸，经硝化反应，得到式Ⅱ化合物；步骤六：将步骤五制得的式Ⅱ化合物溶于有机溶剂，加入催化剂催化氢化还原硝基，经后处理纯化后得到式Ⅰ化合物，即6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。
2.根据权利要求1所述的一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，其特征在于：步骤一所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯、环己烷、苯、乙腈中的一种或多种的混合物；步骤一所使用的卤代试剂选自氯化亚砜、磺酰氯、N
‑
氯代琥珀酰亚胺、强氯精、二溴海因、N
‑
溴代琥珀酰亚胺、三溴化磷中的一种。3.根据权利要求1或2的一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，其特征在于：步骤二所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物。4.根据权利要求3所述的一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，其特征在于：步骤三所使用的有机溶剂选自甲苯、二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的铜类催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、乙酰丙酮铜、氧化亚铜、醋酸铜以及氯化铜中的一种或多种的混合物；步骤三所使用的有机配体选自N,N
’‑
二甲基乙二胺、N,N
’‑
四甲基乙二胺、乙二胺、L
‑
脯氨酸、1,10
‑
菲啰啉、草酰二胺中的一种或多种的混合；步骤三所使用的萃取溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种的混合物。5.根据权利要求4所述的一种制备6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的方法，其特征在于：步骤五所使用的酸选自冰醋酸、浓硫酸中的一种或两种的混合；步骤六所使用的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：李毅，李学海，朱妙林，尚涛，
申请(专利权)人：甘肃皓天化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：