杂环基取代的茚满丙酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医疗领域，具体涉及一种被杂环基取代的茚满丙酰胺类化合物及其应用，其具有如式I所示化合物的结构，该类化合物可用于制备治疗急性或慢性咳嗽的药物，例如哮喘、咽喉炎、气管炎等疾病引起的咳嗽，气管炎等疾病引起的咳嗽，气管炎等疾病引起的咳嗽，

【技术实现步骤摘要】
杂环基取代的茚满丙酰胺类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种杂环基取代的茚满丙酰胺类化合物合成及其应用。更具体地，本专利技术涉及杂环基取代的茚满丙酰胺类化合物、包含该茚满丙酰胺类化合物的药物组合物，以及该茚满丙酰胺类化合物、该茚满丙酰胺类化合物和酚酸类化合物的联用在制备预防和/或治疗急性或慢性咳嗽疾病的药物中的用途。
技术背景
[0002]咳嗽(Cough)是通过大型呼吸通道突然排出空气，这有助于清除其中的液体、刺激物、外来颗粒和微生物。咳嗽并非疾病，而是一种症状。呼吸系统疾病的主要症状之一就是咳嗽，如咳嗽无痰或痰量很少为干咳，常见于急性咽喉炎、支气管炎的初期；急性骤然发生的咳嗽，多见于支气管内异物；长期慢性咳嗽，多见于慢性支气管炎、肺结核等。咳嗽虽然是一种保护性的反射动作,但也可能把气管病变扩散到邻近的小支气管，使病情加重。另外，持久剧烈的咳嗽可影响休息，还易消耗体力，并可引起肺泡壁弹性组织的破坏，诱发肺气肿。
[0003]慢性咳嗽是气道高反应性的症状表现。存在于气道感觉神经末梢、C纤维和Ad纤维细胞体中的受体是慢性咳嗽的药物靶标。越来越多的证据表明TRPV1在咳嗽的发生中具有重要作用。首先，有充分证据表明表达TRPV1受体的气道感觉神经参与引发咳嗽反射，且TRPV1在动物咳嗽反射的感觉调节和/或敏化中起关键作用。研究表明，TRPV1在慢性咳嗽患者中存在上调情况，并且还观察到慢性咳嗽患者对辣椒素吸入挑战的咳嗽敏感性与表达TRPV1受体的神经的TRPV1密度之间存在显着相关性；此外，哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病和上呼吸道感染等炎症性肺病患者的辣椒素诱发咳嗽反应增强，这可能是TRPV1致敏的结果([J].Pulmonary pharmacology&therapeutics,2009,22(2):65
‑
70.)。
[0004]鲜竹沥为竹子加热后沥出的液体，其主要功效为清热化痰，临床上可用于肺热咳嗽痰多，气喘胸闷，痰涎壅盛，中风舌强，小儿痰热惊风等，还有研究表明鲜竹沥具有改善哮喘、咽喉炎、脑出血、呕逆等功效。目前有动物实验表明从鲜竹沥中分离出的酚酸类化合物香草醛、丁香醛等能够缓解枸橼酸所导致的豚鼠咳嗽(姚金龙.鲜竹沥化学成分及其镇咳活性研究[D].南昌大学,2019.)。
[0005]目前有多种TRPV1拮抗剂，如SB
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705498、AMG8562等，具有良好的口服生物利用度和减少动物模型中痛觉过敏和异常性疼痛的有效性，曾经在临床试验中被评估用于治疗鼻炎和慢性咳嗽，但均以失败告终。
[0006]针对当前的研究现状，本专利技术旨在提供一种新的TRPV1拮抗剂，能够快速有效的镇咳，且具有良好的生物利用度和较少的不良反应，并联合鲜竹沥中的分离出的活性成分，达到更为突出的镇咳平喘之功效。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种具有药物活性的茚满丙酰胺类化合物，以及一种包含
该化合物和鲜竹沥中分离出的酚酸类化合物的药物组合物，以及二者在医疗领域的应用。
[0008]本专利技术提供如通式I所示的化合物或其可药用的盐，
[0009][0010]其中，L为
‑
(CH2)
b
‑
，b选自0～3之间的任意一个整数；Q为O或S中的任意一种；X为卤素；R选自C1～C3的卤代烷烃。
[0011]本专利技术的一个具体实施例中，所述b选自0、1、2、3，优选为1或2，更优选为1。
[0012]本专利技术的一个具体实施例中，W为O。
[0013]本专利技术的一个具体实施例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0014]本专利技术的一个具体实施例中，所述R选自C1～C3的氟代烷烃、C1～C3的氯代烷烃或、C1～C3的溴代烷烃，优选为C1～C3的氟代烷烃或C1～C3的氯代烷烃。
[0015]本专利技术提供如通式II所示的化合物或其可药用的盐：
[0016][0017]其中，X为卤素；R选自C1～C3的氟代烷烃、C1～C3的氯代烷烃或、C1～C3的溴代烷烃，优选为C1～C3的氟代烷烃或C1～C3的氯代烷烃。
[0018]本专利技术的一个具体实施例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0019]本专利技术的一个具体实施例中，所述氟代烷烃为CFH2、CF2H、CF3、CH2CF3，所述氯代烷烃为CClH2、CCl2H、CCl3、CH2CCl3，所述溴代烷烃为CBrH2、CBr2H、CBr3、CH2CBr3。
[0020]本专利技术提供如通式III所示的化合物或其可药用的盐：
[0021][0022]其中，X为卤素，R为氟代甲烷、氯代甲烷或溴代甲烷。
[0023]本专利技术的一个具体实施例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，更优选为氟。
[0024]本专利技术的一个具体实施例中，所述氟代甲烷为CFH2、CF2H、CF3，优选为CF3；所述氯代甲烷为CClH2、CCl2H、CCl3，优选为CCl3；所述溴代甲烷为CBrH2、CBr2H、CBr3，优选为CBr3。
[0025]本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐选自如下所示任意一个化合物：
[0026][0027]本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐优选化合物4或其可药用的盐：
[0028][0029]本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐优选化合物1或其可药用的盐：
[0030][0031]本专利技术的一个具体实施例中，所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐，优选为磷酸盐，盐酸盐、马来酸盐或氢溴酸盐，更优选为磷酸盐。
[0032]本专利技术还提供一种包含上述通式I所示的化合物或其可药用的盐以及一种或多种酚酸类化合物的药物组合物，其中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐如下所示；X，R，Q按上述所定义。所述酚酸类化合物选自丁香醛(a)、香草醛(b)或芥子醛(c)中的任意一种，
[0033][0034]本专利技术的一个实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐与酚酸类化合物的质量比(w/w)选自1:10～1:1，优选1:10～1:2，更优选1:5～1:2。
[0035]本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐与酚酸类化合物的质量比(w/w)选自1:10、1:5、3:10、2:5、6:25、1:6、1:4、1:3、1:2和1:1中的任意一种，优选1:10、1:5、3:10、2:5和6:25中的任意一种，更优选1:5、3:10和6:25中的任意一种。
[0036]本专利技术的一个具体实施例中，所述酚酸类化合物优选丁香醛或香草醛。
[0037]本专利技术的一个具体实施例中，所述通式I所示的化合物或其可药用的盐选自化合物4或1，更优选化合物4。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的化合物或其可药用的盐，其中，L为
‑
(CH2)
b
‑
，b选自0～3之间的任意一个整数；Q为O或S中的任意一种；X为卤素；R选自C1～C3的卤代烷烃。2.如权利要求1所述的通式I所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述b选自0、1、2、3，优选为1或2；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯；所述R选自C1～C3的氟代烷烃、C1～C3的氯代烷烃或C1～C3的溴代烷烃，优选为C1～C3的氟代烷烃或C1～C3的氯代烷烃。3.如权利要求1或2所述的通式I所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，选自如下通式II所示的化合物或其可药用的盐，其中，X为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯；R选自C1～C3的氟代烷烃、C1～C3的氯代烷烃或C1～C3的溴代烷烃，优选为C1～C3的氟代烷烃或C1～C3的氯代烷烃。4.如权利要求1～3任一项所述的通式I所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，选自如下通式III所示的化合物或其可药用的盐，其中，X为卤素，R为氟代甲烷、氯代甲烷或溴代甲烷。5.如权利要求4所述的通式I所示的化合物或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯；所述氟代甲烷为CFH2、CF2H、CF3，优选为CF3；所述氯代甲烷为CClH2、CCl2H、CCl3，优选为CCl3；所述溴代甲烷为CBrH2、CBr2H...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁艳，韩小丽，孙高磊，崔璀，李烨，张峰，赵梦磊，
申请(专利权)人：河南应用技术职业学院，
类型：发明
国别省市：