包含改善皮肤外观和再生的新型肽的用于局部施用的美容制剂制造技术

本发明专利技术涉及被设计用于人皮肤的美容治疗的新型天然衍生的和合成的活性肽或肽衍生试剂，以及含有它们的美容制剂和组合物。该活性剂可有效恢复、促进和维持健康的皮肤。特别地，本发明专利技术公开了包括干细胞因子的所述皮肤有效剂的组合或组，其调节皮肤微环境和调节皮肤干细胞行为，从而有效地治愈、再生和改善老化或受损皮肤的状态。受损皮肤的状态。受损皮肤的状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含改善皮肤外观和再生的新型肽的用于局部施用的美容制剂
专利

[0001]本专利技术涉及被设计用于人皮肤的美容治疗的新型天然衍生的和合成的活性肽或肽衍生试剂，以及含有它们的美容制剂和组合物。所述活性剂有效恢复、促进和维持健康的皮肤。
[0002]特别地，本专利技术公开了包括干细胞因子的所述皮肤有效剂的组合或组，其触发皮肤细胞的修复和再生，从而通过协同作用或通过不希望作用的共同减轻而有效治愈和改善老化或受损皮肤的状态。根据本专利技术，将这些新的试剂和因子的组称为“触发因子复合物”。
[0003]专利技术背景皮肤稳态和伤口愈合人的皮肤是人体对外界的主要屏障之一，并不断被暴露至破坏性损伤。为了防止皮肤状态的不断下降，生物学已经开发出各种再生机制。在稳态状态下，皮肤上皮中细胞的持续更新需要旧细胞在表面脱落和新细胞代偿性产生以替代损失的细胞。在更严重的损伤诸如外伤(创伤)、辐照、化学损伤或炎症后，皮肤中损伤信号的积累导致复杂的先天修复程序的开展。在稳态细胞更新和专门的修复程序二者中，干细胞和祖细胞都充当皮肤维护的关键执行者。在两种情况下，它们最终都会提供新的细胞来替换旧的和损失的细胞。通常，专门的修复程序遵循四个阶段：(I)止血(在开放性创伤的情况下)，(II)炎症，(III)增殖，和(IV)组织重塑。稳态细胞更新和专门的修复程序这两个过程(包括它们的子阶段)都必须受到严格调节。例如，由于未能在稳态和专门的修复程序两者中限制新细胞的产生而导致的细胞增殖的错误调节可导致癌症起始。相反，未能提供足够的新细胞减慢再生过程并损害皮肤的屏障功能。同样，未能限制或停止炎症可导致慢性炎性疾病、局部组织变性、干细胞库耗竭或自身免疫性疾病。相反，未能对破坏性损伤产生适当深刻的炎症应答导致无法充分发挥再生能力，这同样损害皮肤的屏障功能并面临机会性感染的风险。在组织重塑水平，未能启动此阶段会使皮肤具有功能受损的临时组织，所述功能受损诸如缺少皮肤附件和次优的细胞外基质组成。相反，未能终止组织重塑阶段同样会导致不正确的细胞外基质组成，并可能促成纤维化。因此，身体已经形成复杂的机制来协调皮肤维护和修复程序的有序执行。然而，额外的复杂性是由于以下事实，即组织再生并不总是具有一系列预定步骤的线性路径。当先天修复机制例如由于非常大的创伤、老化或持续损伤以及相关的再生能力耗竭而不堪重负时，功能性修复受到损害，并且最终导致瘢痕形成的“损伤控制”程序被启动。
[0004]干细胞干细胞和祖细胞通过提供新细胞来促进皮肤愈合。取决于皮肤分区，不同的干细胞群产生功能性皮肤细胞。表皮是皮肤的最外层，并且在稳态和受伤后上皮再形成中的细胞更新都主要由表皮驻留干细胞介导。表皮表面的大部分被毛囊间上皮(IFE)覆盖；皮肤上皮的其它上皮结构包括毛囊和汗腺。不同的干细胞和祖细胞群驻留于皮肤上皮内的自己的小生境中：在IFE中的干细胞(Itg2α
高
、Itg1α
高
)，在IFE中的祖细胞(Inv
+
、Lgr6
+
)，在漏斗部中
的干细胞(Lrig1
+
)，在皮脂腺导管中的干细胞(Gata6
+
)，在峡部和皮脂腺中的干细胞(Lrig1
+
、Lgr6
+
、Blimp1
+
、Plet1
+
)，和在隆突区中的干细胞(K15
+
、K19
+
、Lgr5
+
、CD34
+
、Sox9
+
、Tcf3
+
) (Dekoninck和Blanpain, 2019, Nature Cell Biology, 21(1), 18
‑
24.)。所有这些细胞都可有助于创伤中的临时IFE上皮细胞补充。此外，皮肤驻留间充质干细胞(MSC) (Crigler等人, 2007, The FASEB Journal, 21(9), 2050
‑
2063)和造血干细胞(HSC) (Fan等人, 2006,Experimental Hematology, 34(5), 672
‑
679)可以在一定程度上额外有助于上皮再生。然而，在所有这些来源中，IFE干细胞和祖细胞是创伤后短期和长期修复两者最大的上皮细胞贡献者(Blanpain和Fuchs, 2014, Science, 344(6189))。已经报道，MSC驻留于毛囊的真皮乳头(DP)和结缔组织鞘(CTS)的确定小生境中(Lau, Paus, Tiede, Day和Bayat, 2009, Experimental Dermatology, 18(11), 921
‑
933)。此外，真皮和表皮分区不是彼此隔离，而是相互交流和合作。例如，MSC与角质形成细胞及其前体细胞一起参与旁分泌循环，从而刺激上皮再形成(Lau等人, 2009)。
[0005]间充质干细胞(MSC)是皮肤稳态、细胞更新、ECM动力学和组织再生的关键参与者。MSC补充间充质细胞池，参与ECM蛋白沉积和降解，并通过生长因子和细胞因子的分泌来调节组织动力学。MSC的各种亚类存在于皮肤的不同小生境中(Hu, Borrelli, Lorenz, Longaker和Wan, 2018, Stem Cells International, 2018, 1
‑
13)。这些包括毛囊(HF)驻留细胞(诸如真皮鞘细胞和真皮乳头细胞)、在真皮中的毛囊间MSC、脉管系统相关的周细胞和皮下组织中的脂肪衍生的MSC。此外，已经报道了主要为骨髓衍生的MSC从脉管系统浸润至皮肤内的贡献。干细胞通常由自我更新和分化为功能性细胞类型的能力定义。由于常规成纤维细胞在形态上与MSC无法区分并且在形式上满足(多潜能)干细胞的定义标准，因此MSC/成纤维细胞与干细胞状态相关的过去区别正在争论中(Soundararajan和Kannan, 2018, Journal of Cellular Physiology. Wiley
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Liss Inc, 12月1日)。无论形式分类如何，成纤维细胞在皮肤稳态、ECM动力学和伤口愈合中的作用已得到充分确立(Rognoni和Watt, 2018, Trends in Cell Biology, 28(9), 709
‑
722)。尽管如此，间充质表型多样性由真皮层相关谱系诸如乳头状(上真皮)和网状(下真皮)成纤维细胞进一步详细说明(Driskell等人, 2013, Nature, 504(7479), 277
‑
281)。乳头状谱系具有“促再生”表型并且是毛囊形成所必需的，而网状谱系是快速伤口闭合所必需的，但也有助于以“促瘢痕形成”方式沉积纤维化相关ECM。还已经在分子水平上研究了间充质细胞异质性(Philippeos等人, 2018, Journal of Investigative Dermatology, 138(4),本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于局部施用至皮肤的美容制剂或组合物，其包含至少一种触发或增强或改善皮肤再生或外观的肽或肽衍生物，其中所述至少一种肽或肽衍生物选自以下三个集合中的至少一个：(A)刺激Wnt/β
‑
连环蛋白信号传递通路的肽和肽衍生物，其包含或具有以下序列/式：(i)LNPSECPKTVLGAEYGKTLDASYSTAEAENHVRL
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(SEQ ID NO: 1)(ii)LNPSECPKTVLGASTSTLDASYSTAEAENHVRL
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(SEQ ID NO: 2)(iii)Z1
‑
LNPSECPKTVLGAEYGKTLDASYSTAEAENHVRL (SEQ ID NO: 3)(iv)Z1
‑
LNPSECPKTVLGASTSTLDASYSTAEAENHVRL
ꢀꢀꢀꢀ
(SEQ ID NO: 4)其中Z1是共价地连接至所述肽的N
‑
端的载体部分，其减轻所述肽的组织穿透和/或跨基底膜渗透；(B)作为组织保护性异源二聚体或异源寡聚体EPOR/CD131 (促红细胞生成素受体/分化簇131)受体的激动剂的肽和肽衍生物，其中所述肽或肽衍生物包含或具有以下序列/式：(v)GGGGETTNMWAREWMGLPCQDQ
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(SEQ ID NO: 5)(vi)Z2
‑
GGGGETTNMWAREWMGLPCQDQ
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(SEQ ID NO: 6)其中Z2是共价地连接至所述肽的N
‑
端的支链或无支链脂肪酸的酰基；(C)作为人TGF
‑
β3变体的肽和肽衍生物，其包含或具有以下序列/式(vii) ALDTNYCFRNLEENCCVRPLYIDFRQDLGWKWVHEPKGYYANFCSGPCPYLRSADTKHSTVLGLYNTHNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPKVEQLENMVVKSCKCS
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(SEQ ID NO: 7)(viii) ALDTNYCFRNLEENCCVRPLYIDFRQDLGWKWVHEPKGYYANFCSGPCPYLRSADTKHSTVLGLYNTHNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPKVEQLENMVVKSCKCSLPXTGGG
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(SEQ ID NO: 8)(ix) ALDTNYCFRNLEENCCVRPLYIDFRQDLGWKWVHEPKGYYANFCSGPCPYLRSADTKHSTVLGLYNTHNPEASASPCCVPQDLEPLTILYYVGRTPKVEQLENMVVKSCKCSLPXTGGG
‑
Z3
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(SEQ ID NO: 9)其中X是K或E，且Z3是连接至C
‑
端的糖聚合物。2.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(A)的至少一种肽或肽衍生物。3.根据权利要求2的美容制剂或组合物，其中至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 1、2、3或4，且Z1是具有在8
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60 kDa范围内的分子量的聚乙二醇。4.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(B)的至少一种肽或肽衍生物。5.根据权利要求4的美容制剂或组合物，其中所述至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 5或6，且Z2是5
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42个碳原子的支链或无支链脂肪酸。6.根据权利要求4或5的美容制剂或组合物，其进一步包含适当量的组织保护性异源二聚体或异源寡聚体EPOR/CD131 (促红细胞生成素受体/分化簇131)受体的基于肽/肽衍生物的拮抗剂，其中所述肽或肽衍生物调节或减轻或抑制由SEQ ID NO 5或6呈现的激动剂的生物活性。7.根据权利要求6的美容制剂或组合物，其中所述基于肽/肽衍生物的拮抗剂包含或具
有序列/式GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
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(SEQ ID NO: 17)或Z2
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GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
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(SEQ ID NO: 10)其中Z2是连接至所述肽的N
‑
端的5
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42个碳原子的支链或无支链脂肪酸的酰基。8.根据权利要求4
‑
7中的任一项的美容制剂或组合物，其中由SEQ ID NO 5或6呈现的所述基于肽/肽衍生物的激动剂在应用过程中部分地或完全地失活。9.根据权利要求6或7的美容制剂或组合物，其中由SEQ ID NO 10或17呈现的所述基于肽/肽衍生物的拮抗剂在应用过程中部分地或完全地失活。10.权利要求8或9的美容制剂或组合物，其中所述基于肽/肽衍生物的激动剂或拮抗剂的失活由所述肽/肽衍生物激动剂或拮抗剂的序列内的甲硫氨酸残基的空气氧化所诱导。11.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(C)的至少一种肽或肽衍生物。12.根据权利要求11的美容制剂或组合物，其中至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 7、8或9，且Z3是或包含寡聚体或多聚体或聚合物，其包含至少15个含有海藻糖或海藻糖衍生物的部分的单体单元。13.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(A)的至少一种肽或肽衍生物和选自集合(B)的至少一种肽或肽衍生物。14.根据权利要求13的美容制剂或组合物，其中(a)集合(A)的至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 1、2、3或4，且Z1是具有在8
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60 kDa范围内的分子量的聚乙二醇，以及(b)集合(B)的至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 5或6，且Z2是5
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42个碳原子的支链或无支链脂肪酸。15.根据权利要求13或14的美容制剂或组合物，其进一步包含适当量的组织保护性异源二聚体或异源寡聚体EPOR/CD131 (促红细胞生成素受体/分化簇131)受体的基于肽/肽衍生物的拮抗剂，其中所述肽/肽衍生物调节或减轻或抑制由SEQ ID NO 5或6呈现的激动剂的生物活性。16.根据权利要求15的美容制剂或组合物，其中所述拮抗剂是包含或具有以下序列/式的肽或肽衍生物：GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
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(SEQ ID NO: 17)或Z2
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GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
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(SEQ ID NO: 10)，其中Z2是连接至所述肽的N
‑
端的5
ꢀ‑ꢀ
42个碳原子的无支链或支链脂肪酸的酰基。17.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(A)的至少一种肽或肽衍生物和选自集合(B)的至少一种肽或肽衍生物和选自集合(C)的至少一种肽或肽衍生物。18.根据权利要求17的美容制剂或组合物，其中(a)集合(A)的至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 1、2、3或4，且Z1是具有在8
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60 kDa范围内的分子量的聚乙二醇，(b)集合(B)的至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 5或6，且Z2是5
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42个碳原子的支链或无支链脂肪酸，以及(c)集合(C)的至少一种肽或肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 7、8或9，且Z3是或包含寡聚体或多聚体或聚合物，其包含至少15个含有海藻糖或海藻糖衍生物的部分的单体单元。19.根据权利要求17或18的美容制剂或组合物，其进一步包含适当量的组织保护性异
源二聚体或异源寡聚体EPOR/CD131 (促红细胞生成素受体/分化簇131)受体的基于肽/肽衍生物的拮抗剂，其中所述肽或肽衍生物调节或减轻或抑制由SEQ ID NO 5或6呈现的激动剂的生物活性。20.根据权利要求19的美容制剂或组合物，其中所述拮抗剂是包含或具有以下序列/式的肽或肽衍生物：GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(SEQ ID NO: 17)或Z2
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GGGGETTNMWAHDWMGLPRADQ
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(SEQ ID NO: 10)，其中Z2是连接至N
‑
端的5
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42个碳原子的无支链或支链脂肪酸的酰基。21.根据权利要求1的美容制剂或组合物，其包含选自集合(A)的至少一种肽或肽衍生物和选自集合(C)的至少一种肽或肽衍生物。22.根据权利要求21的美容制剂或组合物，其中(a)集合(A)的至少一种肽衍生物包含或具有序列/式SEQ ID NO: 3或4，且Z1是具有在8
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60 kDa范围内的分子大小的聚乙二醇，(b)集合(C)的至少一种肽衍生物包含或具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：ASC瑞珍尼特有限公司，
类型：发明
国别省市：