铁死亡抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用制造技术

本发明专利技术涉及铁死亡抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术提供了铁死亡抑制剂Ferrostatin

【技术实现步骤摘要】
铁死亡抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用


[0001]本专利技术涉及铁死亡抑制剂治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，属于生物医药


技术介绍

[0002]近年来，随着经济水平的发展和生活方式的改变，NAFLD(nonalcoholic fatty liver disease非酒精性脂肪肝病)成为全球约17亿人罹患的主要慢性肝病
[1]，并成为我国重要的公共卫生问题。研究表明，单纯性脂肪肝患者中约5％
‑
20％会进展为非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，10％
‑
20％的NASH患者会发生肝脏纤维化，而约5％的纤维化患者会进展为肝硬化，每年约有2％的肝硬化最终进展为HCC(肝细胞癌，hepatic cell carcinoma)
[2]。
[0003]慢性肝损伤会导致肝脏炎症和纤维化的发生。NASH作为一种潜在的进展性肝病，其特点是肝脏脂肪浸润和炎症，导致肝细胞凋亡和坏死并伴修复反应，导致纤维化。NASH是NAFLD进展的关键限速步骤
[3]。随着炎症的进展，肝脏中活化的肌成纤维细胞分泌细胞外基质蛋白，产生纤维化瘢痕。肝纤维化是包括胶原蛋白在内的细胞外基质蛋白的过度积累，其发生在大多数类型的慢性肝病中。肝纤维化被认为是一个被动的、不可逆的过程，晚期肝纤维化导致肝硬化、肝衰竭和门脉高压，并导致需要肝移植
[4]。有效地阻断NASH和纤维化的发生、发展具有非常重要的现实意义。尽管在实验模型中多种药物都已经成功地将肝脏炎症和肝纤维化消退，但是目前仍然没有治疗NASH和纤维化进展的标准疗法。因此发现一种新的药物，将非酒精性脂肪肝炎和纤维化有效地阻断，具有重大意义。
[0004]铁死亡是2012年由S.Dixon等
[5]首先发现并定义的一种新发现的细胞死亡方式。铁死亡在死亡形态与发生机制上都与其他死亡不同。在形态上，其主要伴随着线粒体体积的缩小，双层膜密度增加；在发生机制上，铁死亡主要是由铁依赖的脂质过氧化物(lipid ROS)的积累所诱导发生，并有与此相关的铁离子代谢异常
[6，7]、脂质代谢异常
[8]、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达和活性异常
[9
‑
12]，谷胱甘肽代谢异常以及最近研究发现的通过调节泛醌发挥作用的FSP1
[13]和调节线粒体铁硫簇的Frataxin(FXN)
[14]的异常，都会造成铁死亡的发生。与此相应，胱氨酸转运蛋白system Xc
‑
(SLC7A11)的抑制剂erastin和GPX4的抑制剂RSL3被广泛应用于诱导铁死亡，而铁离子的螯合剂以及自由基捕获型抗氧化剂如Ferrostatin
‑
1(Fer
‑
1)等则是铁死亡的有效抑制剂。
[0005]因为NASH的进展伴随着大量的脂质积累和脂质代谢异常，会产生毒性脂质代谢产物。而脂质代谢产物参与NASH进展的机制不清楚，根据已有的研究推测伴随着脂质羟过氧化物的铁死亡可能参与了NASH的进展过程。在实验中，通过应用CDA
‑
HFD饲料喂养的NASH小鼠模型进行研究。CDA
‑
HFD饲料是含60％脂肪和0.1％蛋氨酸且未添加胆碱的L
‑
氨基酸饲料，会影响肝脏中VLDL
‑
甘油三酯的分泌从而增加肝脏的脂肪变性，导致肝脏中大量的脂质积累
[15]，较好的模拟了NASH的进展过程。NASH伴随着肝脏脂质积累实际上是肝脏中异常的LDs积聚
[16]，关于LDs在NASH中的具体作用机制也不清楚。ROS被报道在果蝇角质细胞线粒
体功能失调后，会促进LDs的积累，导致神经退行性疾病的进展
[17]。在另一项研究中，由于低氧和ROS诱导的LDs积累，会通过抑制多不饱和脂肪酸的氧化来保护果蝇胶质细胞免受氧化应激的影响
[18]。这些研究进一步提示在铁死亡过程中产生的lipid ROS，参与了NASH进展过程中LDs的积累，而一定程度LDs的积累可以保护细胞免受ROS的攻击。前期研究发现清除lipid ROS可以减轻NASH进展中的LDs积累，所以我们推测lipid ROS与LDs有关。研究表明，铁死亡的发生机制主要是由于铁依赖的脂质过氧化物(lipid ROS)积累所诱导发生
[19,20]。我们进一步推测抑制铁死亡减轻lipid ROS的积累从而降低脂滴LDs的积累，对肝细胞的脂肪变性、NASH进展及肝脏纤维化发挥一定的治疗作用。
[0006]因铁死亡过程被认识得较晚，人们对它在生理或者病理过程中的作用所知仍然十分有限。根据目前的研究，铁死亡参与神经退行性疾病、缺血再灌注损伤以及肿瘤发生等病理过程的调控。研究表明缺血再灌注而造成的急性肾衰竭过程中伴随着铁死亡的发生，而Fer
‑
1抑制铁死亡可以有效缓解肾衰竭
[21]。亨廷顿舞蹈病模式小鼠的脑室中注射铁离子螯合剂去铁胺(DFO)可以对小鼠产生保护作用
[22]。同时，Fer
‑
1也可以抑制亨廷顿舞蹈病模式小鼠的脑室中神经细胞的死亡，表明铁死亡参与了这种脑损伤的进程
[23]。最近的一项研究通过小鼠铁色素沉着模型首次发现抑制铁死亡可以改善血色素沉着导致的肝脏损伤
[24]。肝脏特异性敲除GPX4的小鼠只能存活48小时，有研究在24小时内取小鼠肝脏做HE染色，观察到大面积的肝细胞变性和坏死；此外，抑制铁死亡可以有效缓解肝细胞的铁死亡
[25]，这些研究为铁死亡在肝脏代谢异常疾病中的治疗提供了新的思路。因此我们推测，铁死亡抑制剂fer
‑
1在治疗非酒精性脂肪性肝病的应用，具有很大的现实意义。
[0007]参考文献：
[0008][1]Zhou J,Zhou F,Wang W,Zhang X J,Ji Y X,Zhang P,She Z G,Zhu L,Cai J,Li H.Epidemiological feature of NAFLD from 1999to 2018in China[J].Hepatology,2020.doi:10.1002/hep.31150.
[0009][2]Cohen J C,Horton J D,Hobbs H H.Human fatty liver disease:old questions and new insights[J].Science,2011,332(6037):1519
‑
23.
[0010][3]TARANTINO G,CITRO V,CAPONE D.Nonalcoholic Fatty Liver Disease:A Challenge from Mechanisms to Therapy[J].Journal of clinical medicine,2019本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Ferrostatin
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1在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。2.Ferrostatin
‑
1在制备改善肝脏功能及...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，臧淑妃，徐鑫铭，
申请(专利权)人：上海市第五人民医院，
类型：发明
国别省市：