碱性化疗药瘤内注射剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种碱性化疗药瘤内注射剂组合物、一种制备该碱性化疗药瘤内注射剂组合物的方法及一种通过将该碱性化疗药瘤内注射剂组合物直接施用到哺乳类动物的恶性肿块中来治疗该恶性肿块的方法，该碱性化疗药瘤内注射剂组合物可为乳剂、溶液或悬浮液，其全部包含治疗有效量的溶解或悬浮于生物兼容性载剂中的碱性化疗药物，其中该碱性化疗药物为蒽环类碱基、长春花生物碱碱基、艾瑞布林碱基或烷基化剂碱基。化剂碱基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】碱性化疗药瘤内注射剂组合物


[0001]本专利技术涉及一种碱性化疗药瘤内注射剂组合物及其生产方法以及用该组合药物直接注射至罹患癌症或肉瘤疾病的哺乳动物(例如人类)的恶性肿块中的治疗方法。

技术介绍

[0002]癌症为涉及异常细胞生长且可能侵袭或扩散至身体其他部分的疾病群。
[0003]癌症可自其原发部位由局部扩散、淋巴扩散至局部淋巴结或经由血液血原性扩散至远程部位。扩散的肿瘤称为转移性肿瘤，而原始肿瘤称为原发性肿瘤。几乎所有癌症均可转移，且转移常见于癌症晚期且可经由血液或淋巴系统或两者进行扩散。转移的典型步骤为局部侵袭、穿透过血管或淋巴管、循环经过身体、外渗至新组织中、在局部增生及血管生成。当癌症由血原性途径扩散时，其通常扩散遍及整个身体。不同类型的癌症往往会转移至特定器官，但整体上，转移灶出现的最常见位置为肺部、肝脏、脑部及骨骼。转移为癌症的主要死因。
[0004]一些最常见癌症类型，诸如乳癌、子宫颈癌、口腔癌及大肠直肠癌，在早期侦测且根据优选治疗方案予与治疗就具有高治愈率。主要目标一般为治愈癌症或极大延长生命。提高患者的生活质量亦为重要目标。此可藉由支持性或缓解性护理及心理支持实现。
[0005]癌症通常用联合治疗，包括放射疗法、手术、化疗及靶向疗法(热法或冷法)治疗。姑息护理对患有晚期疾病的人群尤其重要。手术是一种传统的疗法以切除全部或部分肿瘤。手术一般仅对治疗较早期癌症有效。对于超过50％的患有癌症的个体，到其被诊断时，其不再为有效手术治疗的候选者。即使在手术选项可行时，仍存在风险，因为癌症可在手术期间经由血液循环转移。大多数癌症患者并非在诊断或手术时死于癌症，而是死于转移及癌症的复发。对于晚期癌症，在无新处方及/或新治疗方法出现的情况下，存活机率较小。
[0006]化疗通过杀死、终止或减缓癌细胞生长起作用，该等癌细胞生长及分裂快速。化疗可用于缩小引起疼痛及其他问题的肿瘤。然而，化疗不仅杀死生长快速的癌细胞，而且杀死生长及分裂快速的健康细胞或减缓其生长。由于癌细胞与正常细胞不具有较大差异，因此无论经口服或注射给药，抗癌药物均可杀死癌细胞及正常细胞。实际上，化疗可杀死比癌细胞更多的正常细胞，因为体内存在大量正常细胞。生长及分裂快速的细胞的实例为口腔及消化道的上皮细胞及某些长头发细胞。对健康细胞造成损坏会引起副作用，诸如口疮、恶心及脱发。此类副作用通常在化疗已完成之后转好或消失。
[0007]其他已知可治疗癌症的疗法通常也是无效的。放射疗法仅对在癌症早期及中期呈现临床局部疾病的个体有效。放射疗法对于晚期转移癌症无效。对于无法采取手术治疗的晚期癌症，医生可以处方口服或静脉内注射给药的化疗药物以消除癌细胞。化疗药物已划分为水溶性药物及水不溶性药物。几乎所有水溶性化疗药物(包括大部分蒽环霉素)为由强酸及弱碱性化学物质制备的酸性盐。举例而言，所有蒽环霉素碱不溶于水。
[0008]大部分碱性化学物质，诸如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、氨柔比星(amrubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、长春碱
(vinblastin)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesin)、艾日布林(eribulin)、氮芥(mechlorethamine)及苯达莫司汀(bendamustine)为不稳定化学物质且不溶于水中但可略微溶于有机液体中。因此，大部分碱性化学物质与酸反应生成在室温下稳定、可溶于水且适合于制备静脉内注射剂的酸性盐。市场上获得销售的可溶性盐为盐酸蒽环霉素、硫酸长春花属生物碱、甲磺酸艾日布林及盐酸氮芥等。
[0009]大部分药物通过脂质扩散穿过细胞膜以对细胞起作用。大部分水溶性药物为弱酸，因此药物以非解离型及解离型形式存在于溶液中。仅非解离药物可溶解至脂膜中且因为其高脂质溶解度而容易穿过生物膜。相比之下，解离的药物由于其低脂质溶解度而不容易穿过生物膜，且因该等药物受限于膜的一侧，从而形成「离子截留(ion trapping)」。因此，药物解离的程度是影响药物在脂质溶解度及药物扩散的另一重要因素。虽然一些药物为水溶性且可制备静脉注射剂，但药物不能够穿过癌细胞的细胞膜。
[0010]影响药物的脂肪溶解及扩散的主要因素为：1)膜的面积及膜的两侧的浓度差：膜面积越大，扩散越快；脂膜的一边的浓度越高，扩散速度越快，直至膜的两侧的浓度相同为止，此时，扩散停止。2)药物的脂质溶解度：一般而言，分配系数越大，溶解至脂膜中的药物越多，扩散越快。然而，药物必须首先溶解于体液中以达至细胞膜，因此注射剂的低含水量亦不利于药物穿过细胞膜。3)解离类型：仅非解离药物可溶解至脂膜中且因为其高脂质溶解度而容易穿过生物膜。4)药物的pKa及环境的pH最终将确定药物解离程度：PKA为解离常数(KA)的负对数，且Ka为当药物解离50％时溶液的pH。各药物具有其自身pKa，其为药物自身的属性，且与药物的弱酸或弱碱无关。
[0011]为了促使水不溶性活性药物成分(API)成为静脉注射剂注入至血液，医学科学家将选择水溶性类的API以制备该静脉注射处方。市场上大部分化疗药物是水溶性的。
[0012]在过去，许多医生已尝试将抗癌药物直接给药至恶性肿块。然而，大部分抗癌药物被制成静脉给药、且为水溶性注射剂。因此，此等药物在注射至恶性肿块中时难以穿透细胞膜。此外，水溶性抗癌药物难以保持在癌细胞的间隙中，因为其可溶性意谓其将被肿瘤的毛细血管运离注射部位。因此，水溶性抗癌药物针对癌细胞只有少许作用。
[0013]通过蒽环霉素与盐酸反应蒽环霉素被制成水溶性药物，诸如多柔比星盐酸盐、表柔比星盐酸盐、胺柔比星盐酸盐、米托蒽醌盐酸盐及柔红霉素盐酸盐。水溶性蒽环霉素可注射至静脉中或动脉中。当水不溶性化疗药物无法制备盐酸盐时，改而将其制备成乳剂或由诸如醇、PEG、聚山梨醇酯、白蛋白或其混合物的赋形剂组成的处方。此等赋形剂使药物可溶于或可分散于水中，例如白蛋白紫杉醇及紫杉醇乳剂。
[0014]市场上大部分蒽环霉素抗癌药物为蒽环霉素的盐酸盐，包括多柔比星盐酸盐注射剂、表柔比星盐酸盐注射剂、胺柔比星盐酸盐注射剂、米托蒽醌盐酸盐注射剂及柔红霉素盐酸盐注射剂等。可溶于水中的盐酸蒽环霉素由于存在的正常细胞比癌细胞多而难以偶然到达其目标癌细胞。水溶性盐酸蒽环霉素亦难以穿过癌细胞的细胞膜，因为癌细胞膜为疏水性的。另外，水溶性盐酸蒽环霉素难以保持在癌细胞的间隙中，因为盐酸蒽环霉素将由肿瘤的毛细血管运离。
[0015]为提高水溶性盐酸蒽环霉素注射剂的治愈率，科学家已研发出不同种类的脂质
体，希望脂质双层囊中所含的亲水性药物可容易地穿过癌细胞的细胞膜。然而，因为盐酸蒽环霉素脂质体注射剂可进入正常细胞及癌细胞两者，且由于正常细胞与癌细胞之间的相似性而可杀死正常细胞及癌细胞，因而目前结果并不理想。自脂质体注射剂出现在市场上，癌症治愈率未发现得到改善，尤其因为不良作用(例如正常细胞死亡)阻止患者接受足量盐酸蒽环霉素治疗。对于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种碱性化疗药瘤内注射剂组合物，包含一个选自由蒽环霉素碱基、长春花属生物碱碱基、艾日布林碱基及烷基化剂碱基组成的群组的碱性化疗药物和一个用于注射该药物的医药学上可接受的生物兼容性载剂混合物；其中该医药学上可接受的生物兼容性载剂混合物选自由聚乙二醇、油酸、醇、甘油、中链三酸甘油酯、植物油及其混合物组成的群组；该碱性化疗药瘤内注射剂组合物为溶液、悬浮液或油包水乳剂。2.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，其中用于注射的医药学上可接受的生物兼容性载剂是一个有机液体，该有机液体选自由分子量为200至400的聚乙二醇、中链三酸甘油酯、植物油、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇的液体醇以及其混合物组成的群组，使得该组合物为溶液或悬浮液。3.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，其中的碱性化疗药物是一个化疗药物盐的脱盐物、其中的生物兼容性载剂选自由分子量200至400的聚乙二醇、中链三酸甘油酯、植物油、油酸、甘油以及包含乙醇及苯甲醇的液体醇组成的混合物群组、该组合物还含有体积小于该组合物体积15％的水分和选自硫酸盐、氯化物、甲磺酸盐及其混合物的盐，使得所述制剂是油包水乳液。4.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，其中长春花属生物碱碱基是选自由长春碱碱基、长春新碱碱基、长春地辛碱基及其混合物构成的群组；其中该蒽环霉素碱碱基是选自由柔红霉素碱基、多柔比星碱基、表柔比星碱基、米托蒽醌碱基、埃达霉素碱基、胺柔比星碱基、阿柔比星碱基、戊柔比星碱基及其混合物构成的群组；其中该烷基化剂碱基是选自由苯达莫司汀碱基、氮芥碱基、丙卡巴肼碱基及其混合物构成的群组。5.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，该瘤内注射剂组合物为乳剂，包含碱性化疗药、生物兼容性载剂、一个包含乙醇或苯甲醇的液态醇、氯化钠或氯化钾、一种由有机酸组成的缓冲剂，其中该有机酸选自乙酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸和该混合物组成的群组、占注射剂组合物体积少于15％的水分和占乳剂组合物体积多于85％的有机溶剂。6.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该乳剂包含选自由多柔比星碱基、表柔比星碱基、柔红霉素碱基、胺柔比星碱基及米托蒽醌碱基组成的群组的蒽环霉素碱基、油酸、甘油、乙酸、小于注射剂组合物体积15％的水分及液态醇；该液态醇选自由乙醇和苯甲醇或其混合物组成的群组。7.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该油包水乳剂包含柔红霉素碱基、油酸、乙醇、乙酸、还包含氯化钠或氯化钾以及按该乳剂的体积计约4％至约10％的水分。8.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该油包水乳剂包含胺柔比星碱基、油酸、乙醇、乙酸、还包含氯化钠或氯化钾以及按该乳剂的体积计约4％至约10％的水分。9.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该油包水乳剂包含米托蒽醌碱基、油酸、甘油、乙醇、乙酸、还包含氯化钠或氯化钾以及按该乳剂的体积计约2％至约10％的水分。10.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，该组合物包含米托蒽醌碱基、乙醇、乙酸，还包含油酸或甘油使得该组合物为溶液或悬浮液。
11.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该组合物包含多柔比星碱基、油酸、乙醇、乙酸、氯化钠及按该乳剂的体积计约4％至约15％的水。12.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该组合物包含一个碱性化疗药物、油酸、醇、乙酸，氯化物及按该乳剂的体积计约4％至约15％的水；其中的碱性化疗药物选自由柔红霉素碱基、表柔比星碱基、多柔比星碱基、米托蒽醌碱基及胺柔比星碱基组成的群组。13.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，该组合物为油包水乳剂所含的碱性化疗药物是选自由长春新碱碱基、长春碱碱基及长春地辛碱基组成的群组、其中包含的生物兼容性载剂为选自由乙醇和苯甲醇组成的醇与中链三酸甘油酯、甘油或油酸构成的混合物群组；该组合物进一步含有乙酸，硫酸盐或盐酸盐及约乳剂体积0.5％至约5％的水分。14.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，其中所述碱性化疗药物为苯达莫司汀碱基，且该医药学上可接受的生物兼容性载剂为乙醇、乙酸与分子量为约200至400的聚乙二醇组成的混合物群组或乙醇、乙酸与油酸组成的混合物群组，使得该组合物为溶液或悬浮液。15.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该组合物包含苯达莫司汀碱基、油酸和乙醇混合物构成的生物兼容性载剂；该乳剂组合物还含有乙酸、氯化钠或氯化钾以及按该乳剂的体积计约2％至约10％的水。16.如权利要求1所述的碱性化疗药瘤内注射剂组合物，为油包水乳剂，该组...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝庆生，贝叶书，贝叶青，
申请(专利权)人：美国纳米食品药品公司，
类型：发明
国别省市：