螺环O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂制造技术

本文描述了由式(I)或式(Ia)表示的化合物或其药学上可接受的盐，包含其的药物组合物以及其制备与使用方法。变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、D、E、G1、G2、n和p如本文所定义。和p如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺环O
‑
糖蛋白
‑2‑
乙酰胺基
‑2‑
脱氧
‑3‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷酶抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请依据35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年10月29日提交的美国临时申请第62/927,268号的申请日权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]大范围的细胞蛋白质(细胞核与细胞质)是通过添加经由O
‑
糖苷键连接的单糖2
‑
乙酰胺基
‑2‑
脱氧
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷(β
‑
N
‑
乙酰基葡萄糖胺)而进行翻译后修饰。这种单糖通常称为O
‑
连接的N
‑
乙酰基葡萄糖胺或O
‑
GlcNAc。负责将β
‑
N
‑
乙酰基葡萄糖胺(GlcNAc)翻译后连接至众多细胞核细胞质蛋白质的特异性丝氨酸和苏氨酸残基的酶是O
‑
GlcNAc转移酶(OGTase)。第二种酶，称为O
‑
糖蛋白
‑2‑
乙酰胺基
‑2‑
脱氧
‑3‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷酶或O
‑
GlcNAcase或OGA，去除这种翻译后修饰以释放蛋白质，使O
‑
GlcNAc修饰成为在蛋白质的生命期间发生若干次的动态周期。
[0004]O
‑
GlcNAc修饰的蛋白质调控大范围的重要细胞功能，包括例如转录、蛋白酶体降解和细胞信号传导。O
‑
GlcNAc也在许多结构蛋白质上发现，包括负责稳定微管的关键细胞网络的细胞骨架蛋白质“tau”，所述细胞网络是使蛋白质和营养素分布在神经元内所必需的。重要的是，tau已明确牵涉于包括tau蛋白病、阿尔茨海默病(Alzheimer
′
s disease)、帕金森病(Parkinson
′
s disease)、痴呆和癌症的若干疾病的病因学中。
[0005]充分确立阿尔茨海默病和许多相关tau蛋白病，包括进行性核上性麻痹(PSP)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，部分地以神经原纤维缠结(NFT)的发展为特征。这些NFT是成对螺旋丝(PHF)的聚集体并且由异常形式的tau组成。在AD患者中，tau变得过度磷酸化，从而破坏其正常功能，形成PHF并最终聚集形成NFT。
[0006]tau的六种同功型在人脑中发现。在AD患者中，tau的所有六种同功型在NFT中发现，并且全部明显过度磷酸化。健康脑组织中的tau仅带有2或3个磷酸酯基，而在AD患者脑中发现的那些平均带有8个磷酸酯基。
[0007]最近已发现，磷酸化水平的增加导致O
‑
GlcNAc水平降低，并且反之，增加的O
‑
GlcNAc水平与降低的磷酸化水平相关联。已显示，在脑中降低的葡萄糖可用性导致tau过度磷酸化。葡萄糖转运和代谢的逐渐损失导致O
‑
GlcNAc减少和tau(和其他蛋白质)的过度磷酸化。因此，对O
‑
GlcNAcase的抑制，此举通过防止O
‑
GlcNac从tau中去除而防止tau过度磷酸化，应补偿健康个体以及患有阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病的患者的脑内的葡萄糖代谢的年龄相关损失。
[0008]然而，开发用于阻断哺乳动物糖苷酶(包括O
‑
GlcNAcase)的功能的抑制剂中的主要挑战在于大量功能相关酶存在于高等真核生物的组织中。因此，在研究一种特定酶的细胞和有机体生理作用中非选择性抑制剂的使用因伴随抑制此类功能相关酶所产生的复杂表型而变得复杂。在β
‑
N
‑
乙酰基氨基葡萄糖苷酶的情况下，起作用以阻断O
‑
GlcNAcase功能的现有化合物为非特异性的并且强效起作用以抑制溶酶体β
‑
氨基己糖苷酶。
[0009]鉴于前述技术挑战并考虑到对O
‑
GlcNAcase的调控用于治疗AD、tau蛋白病和其他神经性疾病的潜力，仍需要开发强效和选择性O
‑
GlcNAcase抑制剂。

技术实现思路

[0010]本文描述了可用于治疗各种疾病、病症和医学疾患，包括但不限于与由O
‑
GlcNAcase修饰的蛋白质相关的那些的化合物。
[0011]本专利技术的化合物的第一个实施方案由以下结构式表示：
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]Y1和Y2各自为CR
c
或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；
[0015]R
c
为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基；
[0016]p为1或2；
[0017]n为0或为1至8的整数；
[0018]当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C1‑
C4烷氧基；
[0019]R2在每次出现时独立地为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基或C3‑
C
10
卤代环烷基；或者，两个R2与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
环烷基；
[0020]R3为
‑
H或C1‑
C4烷基；
[0021]R4为C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C3‑
C6环烷基；或者，R3和R4与其间插原子一起形成5至7元杂环，其中所述杂环任选地被1、2或3个独立地选自由卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4烷氧基组成的组的取代基取代；
[0022]D
‑
E选自由CH2CH2、O
‑
CH2和CH2‑
O组成的组；
[0023]R5和R6接合形成与含有D
‑
E的环稠合的芳基、5或6元杂芳基或者部分饱和杂环基，其中由R5和R6形成的环可任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且所述环可任选地被1、2或3个R7取代基取代，其中R7独立地选自由卤基、羟基、氧代基、NR8R9、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C3‑
C10环烷基和C3‑
C
10
卤代环烷基组成的组，其中所述C1‑
C4烷基、C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物由以下结构式表示：或其药学上可接受的盐，其中：Y1和Y2各自为CR
c
或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；R
c
为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基；p为1或2；n为0或为1至8的整数；当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C1‑
C4烷氧基；R2在每次出现时独立地为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基或C3‑
C
10
卤代环烷基；或者，两个R2与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
环烷基；R3为
‑
H或C1‑
C4烷基；R4为C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C3‑
C6环烷基；或者，R3和R4与其间插原子一起形成5至7元杂环，其中所述杂环任选地被1、2或3个独立地选自由卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4烷氧基组成的组的取代基取代；D
‑
E选自由CH2CH2、O
‑
CH2和CH2‑
O组成的组；R5和R6接合形成与含有D
‑
E的环稠合的芳基、5或6元杂芳基或者部分饱和杂环基，其中所述由R5和R6形成的环可任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且所述环可任选地被1、2或3个R7取代基取代，其中R7独立地选自由卤基、羟基、氧代基、NR8R9、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C3‑
C
10
环烷基和C3‑
C
10
卤代环烷基组成的组，其中所述C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或C3‑
C
10
环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、羟基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4烷氧基的取代基取代；并且R8和R9独立地选自H、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基和C1‑
C4烷基
‑
C1‑
C4烷氧基；或R8和R9可与其所连接的氮原子一起组合形成C3‑
C6杂环烷基环，所述环可含有一个选自N和O的额外杂原子，其中所述杂环烷基可任选地被1或2个C1‑
C4烷基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：所述由D
‑
E、R5和R6形成的双环选自由以下组成的组：其中D
‑
E选自由CH2CH2、O
‑
CH2和CH2‑
O组成的组；m为0、1或2；R7独立地选自由卤基、羟基、NR8R9、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C3‑
C
10
环烷基和C3‑
C
10
卤代环烷基组成的组，其中所述C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或C3‑
C
10
环烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、羟基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4烷氧基的取代基取代；并且R8和R9独立地选自H、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基和C1‑
C4烷基
‑
C1‑
C4烷氧基；或R8和R9可与其所连接的氮原子一起组合形成氮杂环丁烷、哌嗪、吗啉或哌啶，所述哌嗪、吗啉或哌啶可任选地被1或2个C1‑
C4烷基取代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
Y1为CR
c
并且Y2为N；R
c
为卤基、C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基；D
‑
E为CH2‑
O；m为0、1或2；n为0或1；并且R1为H、卤基或C1‑
C4烷基。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：Y1为CR
c
并且Y2为N；R
c
为卤基、C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基；D
‑
E为O
‑
CH2；m为0、1或2；n为0或1；并且R1为H、卤基或C1‑
C4烷基。6.根据权利要求1、2、3或4中任一项所述的化合物，其中所述由D
‑
E、R5和R6形成的双环选自由以下组成的组：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1、2、3、4或6中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下结构式表示：
或其药学上可接受的盐。8.一种化合物，所述化合物由以下结构式(Ia)表示：或其药学上可接受的盐，其中：Y1和Y2各自为CR
c
或N，其中Y1或Y2中的至少一者为N；R
c
为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基或C1‑
C4卤代烷基；p为1或2；n为0或为1至8的整数；当n不为0时，R1在每次出现时独立地为卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C1‑
C4烷氧基；R2在每次出现时独立地为
‑
H、卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基或C3‑
C
10
卤代环烷基；或者，两个R2与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
环烷基；R3为
‑
H或C1‑
C4烷基；R4为C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基或C3‑
C6环烷基；或者，R3和R4与其间插原子一起形成5至7元杂环，其中所述杂环任选地被1、2或3个独立地选自由卤基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基和C1‑
C4烷氧基组成的组的取代基取代；G1为O并且G2为CH2；或G1为CH2并且G2为O；R5和R6接合形成与含有G1和G2的环稠合的芳基、5或6元杂芳基或者部分饱和杂环基，其中所述由R5和R6形成的环可任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子并且所述环可任选地被1、2或3个R7取代基取...

【专利技术属性】
技术研发人员：N杰农，KM古基安，L张，Z辛，J韦塞尔斯，R吉亚纳塔西奥，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：