用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的包括IRAK4抑制剂的局部组合物制造技术

本公开涉及IRAK4抑制剂在治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状中的用途。本公开还涉及用于局部施用的包括IRAK4抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物。的载体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的包括IRAK4抑制剂的局部组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月5日提交的美国临时申请序列号62/931,132和2020年6月30日提交的美国临时申请序列号63/046,143的优先权和权益，其中每一个的内容通过引用由此整体并入。

技术介绍

[0003]与过度活跃的先天性炎症相关的皮肤病症，例如红斑痤疮、银屑病和特应性皮炎，是影响许多人的常见皮肤病状。例如，红斑痤疮是一种常见的慢性炎性皮肤疾病，影响超过1000万美国人。红斑痤疮至少有以下症状之一：潮红(暂时性发红)、非暂时性发红、丘疹、脓疱和毛细血管扩张(可见的小扩张血管)。尽管红斑痤疮的表型在临床上是异质的，但它们都与慢性面部皮肤炎症的存在有关。直到最近，人们对这种疾病的病理生理学都知之甚少，并且仅限于对加剧或改善这种病症的因素的描述。最近的分子研究表明，改变的先天免疫反应与红斑痤疮患者的血管和炎症疾病的发病机制有关。目前可用于红斑痤疮的治疗包含血管收缩剂，例如α阻断剂或β阻断剂、抗生素、光疗法和激光疗法
[0004]当前需要针对以炎症为特征的皮肤病症的快速起效、有效且安全的皮肤病疗法。

技术实现思路

[0005]本文描述了包括抑制剂IRAK4和TrkA的局部组合物，其对VEGFR也可能具有低抑制活性，以及用于使用IRAK4抑制剂治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状，例如红斑痤疮的方法。
[0006]在一个方面，本公开提供了一种局部组合物，其包括皮肤病学上可接受的赋形剂和药学有效量的IRAK4抑制剂(例如，具有以下式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的化合物。
[0007]在另一个方面，本公开提供了一种用于治疗皮肤病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者局部施用局部组合物，所述局部组合物具有治疗有效量的式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的IRAK4抑制剂；和皮肤病学上可接受的赋形剂。
[0008]在另一个方面，本公开提供一种用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂。
[0009]在另一个方面，本公开提供一种减少哺乳动物皮肤中的炎症和血管功能障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者向所述哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，所述局部组合物包含式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂。
附图说明
[0010]图1提供了皮肤驻留免疫细胞测定中IRAK4/TrkA抑制剂的局部筛选结果。
[0011]图2示出了如通过OLINK测量的病变性红斑痤疮(LS)与非病变性红斑痤疮(NL)中差异表达的蛋白质。
[0012]图3示出了比较以下之间的差异表达的图：NL与经IL
‑
1β处理的NL，在y轴上；以及NL与LS，在x轴上。
[0013]图4A和4B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，MMP
‑
1的RNA水平(图4A)和蛋白质水平(图4B)。
[0014]图5A和5B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，CXCL5的RNA水平(图5A)和蛋白质水平(图5B)。
[0015]图6A和6B示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理后，IL1β的RNA水平(图6A)和蛋白质水平(图6B)。
[0016]图7示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的CXCL1的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0017]图8示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的β
‑
NGF的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0018]图9示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的LIF的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0019]图10示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的TGF
‑
α的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0020]图11示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的IL
‑
8的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0021]图12示出了在用浓度为1μM和0.5μM的式(Ia)化合物或浓度为1μM的氯倍他索处理24小时后，红斑痤疮非病变性皮肤(NL)、未经处理的红斑痤疮病变性皮肤(LS)和红斑痤疮LS中的IL
‑
6的蛋白质水平，如由OLink蛋白质组学测量。
[0022]图13A
‑
13F示出了在用式(Ia)化合物处理后，红斑痤疮非病变性(NL)皮肤、红斑痤疮病变性(LS)皮肤和红斑痤疮病变性(LS)皮肤中的蛋白质表达水平，如通过MesoScale Discovery(MSD)基于板的免疫测定测量。IL
‑
5的结果在图13A中示出；IL
‑
6的结果在图13B中示出，IL
‑
4的结果在图13C中示出，IL
‑
10的结果在图13D中示出，MCP
‑
1的结果在图13E中示出，并且IL
‑
8的结果在图13F中示出。
具体实施方式
[0023]本文提供了用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的局部组合物。特别地，所述药物组合物包含作为白介素
‑
1受体相关激酶4(IRAK4)和原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)双重抑制
剂的化合物。IRAK4是一种蛋白质，其参与Toll样受体(TLR3除外)和IL
‑
1家族细胞因子受体(均依赖于MyD88)下游的先天免疫反应的信号传导。TrkA是神经生长因子(NGF)的高亲和力催化受体。虽然不希望受理论束缚，但IRAK4和TrkA的抑制可能强效地逆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种局部组合物，其包括皮肤病学上可接受的赋形剂和选自以下的化合物：N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑啉
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，2
‑
(2
‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑啉
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
((3S,4S)
‑4‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(2
‑
氧代咪唑啉
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
((3S)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，2
‑
(2
‑
((环丙基甲基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑啉
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基
‑4‑
((甲基氨基)甲基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基
‑4‑
((甲基氨基)甲基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代咪唑啉
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰米，
申请(专利权)人：德米拉公司，
类型：发明
国别省市：