人氨基固醇ENT-03化合物、包含其的相关组合物以及其使用方法技术

本申请总体上涉及新型氨基固醇化合物、包含其的组合物以及制备和使用所述新型氨基固醇化合物和组合物的方法。醇化合物和组合物的方法。醇化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人氨基固醇ENT
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03化合物、包含其的相关组合物以及其使用方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年8月2日提交的美国临时申请号62/882,358和2020年6月18日提交的美国临时申请号63/041,031的根据35USC
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119的优先权权益，将每个申请的全部内容通过引用以其整体并入本文。


[0002]本申请总体上涉及用于治疗人类疾病的氨基固醇化合物。

技术介绍

[0003]氨基固醇是固醇的氨基衍生物。角鲨胺是包含至少12种相关化合物的较大氨基固醇家族中最丰富的成员(Rao等人,2000)。
[0004]Michael Zasloff在1993年(美国专利号5,192,756)报道了角鲨胺的发现，其结构在上面示出。
[0005]示例性氨基固醇还包括ENT
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02，也称为氨基固醇1436、曲度奎明(trodusquemine)和MSI
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1436。这些氨基固醇(美国专利号5,192,756)在哺乳动物系统中展现出不同的药理活性。氨基固醇1436导致脊椎动物的体重减轻和脂肪组织动员(Zasloff等人,2001)。
[0006]氨基固醇1436显示在参与食欲和能量平衡的下丘脑核中起作用并且在小鼠和大鼠的饮食诱导模型和遗传模型两者中逆转胰岛素抵抗。所述化合物显示抑制PTP1B(关闭激活的胰岛素受体的磷酸酶)，有证据表明其在体内对下丘脑胰岛素受体有活性。在肥胖受试者中静脉内注射氨基固醇1436的1期人类临床试验证明胰岛素敏感性的改善。
[0007]认识到氨基固醇1436在体内展现出PTP1B抑制，进行了大量研究。它们包括：改善下丘脑胰岛素抵抗小鼠模型的代谢综合征；逆转LDL受体敲除小鼠的动脉粥样硬化；抑制恶
性肿瘤生长；刺激斑马鱼尾巴和心肌的再生；通过动员成年小鼠的干细胞再生修复心肌梗塞和创伤性肢体肌肉损伤；通过靶向边缘系统的mGluR5受体缓解小鼠的压力诱导的焦虑；通过神经元PTP1B依赖机制逆转阿尔茨海默病的β淀粉样蛋白和τ小鼠模型的记忆损害以及使行为正常化以及减少神经元损失；在体外和阿尔茨海默病的秀丽隐杆线虫(C.elegans)模型中β淀粉样蛋白聚集体的毒性的减少(Limbocker等人,2019)；以及秀丽隐杆线虫帕金森病模型中毒性α突触核蛋白聚集体形成的减少和寿命的增加(Perni等人,2018)。
[0008]已经进行了几项与氨基固醇1436的使用相关的临床试验，包括：(1)ClinicalTrials.gov标识符NCT00509132，Genaera Corp.的“A Phase I,Double
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Blind,Randomized,Placebo
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Controlled Ascending IV Single
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Dose Tolerance and Pharmacokinetic Study of Trodusquemine in Healthy Volunteers”；(2)ClinicalTrials.gov标识符NCT00606112，Genaera Corp.的“A Single Dose,Tolerance and Pharmacokinetic Study in Obese or Overweight Type 2Diabetic Volunteer”；(3)ClinicalTrials.gov标识符NCT00806338，Genaera Corp.的“An Ascending Multi
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Dose,Tolerance and Pharmacokinetic Study in Obese or Overweight Type 2Diabetic Volunteers”；和(4)ClinicalTrials.gov标识符：NCT02524951，DepyMed Inc.的“Safety and Tolerability of MSI
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1436C in Metastatic Breast Cancer”。
[0009]本领域需要新型氨基固醇化合物及其使用方法。本公开文本满足了这些需求。

技术实现思路

[0010]在一方面，提供了具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H或D；并且R2是H或D；条件是所有R1都是H，所有R2都是H，或所有R1和R2都是H，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0011]在一个实施方案中，所述氨基固醇化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0012]在一个实施方案中，所述氨基固醇具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0013]在一个实施方案中，所述氨基固醇具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0014]在一个实施方案中，所述氨基固醇具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0015]在另一方面，提供了具有下式的氨基固醇化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0016]在一个实施方案中，所述氨基固醇化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0017]在一方面，提供了具有下式的氨基固醇化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0018]在一个实施方案中，所述氨基固醇化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0019]在另一方面，提供了具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基和任选经取代的C1‑
C6烯基；并且R2是H或
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C(O)R3，其中R3是任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；条件是R1和R2中的至少一个不是H，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0020]在一个实施方案中，所述氨基固醇化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。
[0021]在另一方面，提供了具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；并且R2是H或
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C(O)R3，其中R3是任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H或D；并且R2是H或D；条件是所有R1都是H，所有R2都是H，或所有R1和R2都是H，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。2.根据权利要求1所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。3.根据权利要求1或2所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。4.根据权利要求1所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。5.根据权利要求1所述的氨基固醇化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。6.一种具有下式的氨基固醇化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。7.根据权利要求6所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。8.一种具有下式的氨基固醇化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。9.根据权利要求8所述的氨基固醇化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。10.一种具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基和任选经取代的C1‑
C6烯基；并且R2是H或
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C(O)R3，其中R3是任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；条件是R1和R2中的至少一个不是H，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。11.根据权利要求10所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。12.一种具有下式的氨基固醇化合物：
其中：R1是H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基和任选经取代的C1‑
C6烯基；并且R2是H或
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C(O)R3，其中R3是任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；条件是R1和R2中的至少一个不是H，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。13.根据权利要求12所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。14.一种具有下式的氨基固醇化合物：其中：R1是H、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；并且R2是H或
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C(O)R3，其中R3是任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的C1‑
C6烷基、任选经取代的C1‑
C6炔基、任选经取代的杂环基、任选经取代的C3‑
C8环烷基或任选经取代的C1‑
C6烯基；条件是R1和R2中的至少一个不是H，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。15.根据权利要求14所述的氨基固醇化合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。16.根据权利要求1
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15中任一项所述的氨基固醇化合物，其被配制成药学上可接受的盐。17.根据权利要求16所述的氨基固醇化合物，所述氨基固醇化合物是磷酸盐。18.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1
‑
17中任一项所述的氨基固醇化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。19.根据权利要求18所述的组合物，所述组合物包含以下中的一种或多种：(a)水性载体；(b)缓冲剂；(c)糖；和/或(d)多元醇化合物。20.根据权利要求18或19所述的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。21.根据权利要求18
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20中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制：(a)用于选自以下的施用：口服、肺部、直肠、结肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、静脉内、皮下、肌肉内、雾化、吸入、眼部、耳部、局部、经颊、经鼻和外用施用；(b)成选自以下的剂型：液体分散体、凝胶、气雾剂、软膏、乳膏、冻干配制品、片剂、胶囊；(c)成选自以下的剂型：控制释放配制品、快速融化配制品、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲释放配制品以及混合型立即释放和控制释放配制品；或(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。22.根据权利要求18
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21中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于口服施用。23.根据权利要求18
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22中任一项所述的组合物，所述组合物被配制为口服片剂或胶囊。24.根据权利要求18
‑
21中任一项所述的组合物，所述组合物被配制用于鼻内施用。25.一种治疗患有对氨基固醇治疗易感的病症的有需要的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1
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17中任一项所述的氨基固醇化合物或根据权利要求18
‑
24中任一项所述的组合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述病症与异常α
‑
突触核蛋白病理和/或多巴胺能功能障碍相关。27.一种治疗、预防和/或减缓有需要的受试者的与异常α
‑
突触核蛋白病理和/或多巴
胺能功能障碍相关的病症或障碍或相关症状的开始或进展的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求18
‑
24中任一项所述的组合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中(a)所述症状选自便秘、幻觉、认知损害和炎症；(b)所述症状与突触核病、神经变性疾病、神经系统疾病或障碍、心理和/或行为障碍、或脑或全身缺血性障碍或病症相关；或(c)所述病症或障碍是突触核病、神经变性疾病、或神经系统疾病或障碍；(d)所述病症或障碍是心理和/或行为障碍；或(e)所述病症或障碍是脑或全身缺血性障碍或病症。29.根据权利要求28所述的方法，其中(a)所述突触核病、神经变性疾病、或神经系统疾病或障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症、多系统萎缩、路易体痴呆、路易体的痴呆、亨廷顿病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、弗里德赖希共济失调、血管性痴呆、脊髓性肌萎缩症、核上性麻痹、进行性核性麻痹、额颞叶痴呆、进行性核性麻痹、瓜德罗普型帕金森症、脊髓小脑性共济失调、帕金森症、创伤性脑损伤、与衰老相关的变性过程、和衰老性痴呆；(b)所述心理或行为障碍选自抑郁症、自闭症、自闭症谱系障碍、唐氏综合征、戈谢病、克拉伯病、影响鞘糖脂代谢的溶酶体病症、ADHD、激动、焦虑、谵妄、易怒、错觉和妄想、健忘症、冷漠、双相障碍、去抑制、异常运动和强迫性行为、成瘾、大脑性麻痹、癫痫、重度抑郁障碍、以及睡眠障碍，诸如REM睡眠行为障碍(RBD)、睡眠片段化、REM行为障碍、昼夜节律功能障碍、睡眠呼吸暂停、和认知损害；或(c)所述脑或全身缺血性障碍或病症选自微血管病、分娩时脑缺血、心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中问题引起的脑缺血、颈动脉手术期间的脑缺血、由于脑部供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、窦血栓形成或脑静脉血栓形成、脑血管畸形、糖尿病性视网膜病变、高胆固醇、心肌梗塞、心功能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血、脾功能亢进综合征、肺气肿、肺纤维化、勃起功能障碍、心脏传导缺陷、高血压、低血压、和肺水肿。30.一种治疗、预防和/或减缓有需要的受试者的与异常α
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突触核蛋白病理和/或多巴胺能功能障碍相关的脑或全身缺血性障碍和/或相关症状的开始或进展的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求18
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24中任一项所述的组合物。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述脑或全身缺血性障碍和/或相关症状选自微血管病、分娩时脑缺血、心脏骤停或复苏期间/之后的脑缺血、由于手术中问题引起的脑缺血、颈动脉手术期间的脑缺血、由于脑部供血动脉狭窄引起的慢性脑缺血、窦血栓形成或脑静脉血栓形成、脑血管畸形、糖尿病性视网膜病变、高血压、低血压、高胆固醇、心肌梗塞、心功能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、心包心肌炎、冠心病、心绞痛、先天性心脏病、休克、四肢缺血、肾动脉狭窄、糖尿病性视网膜病变、与疟疾相关的血栓形成、人工心脏瓣膜、贫血、脾功能亢进综合征、肺气肿、肺纤维化、勃起功能障碍、心脏传导缺陷(CCD)和/或相关症状、和肺水肿。32.一种抑制受试者的一种或多种调节性磷酸酶的方法，所述方法包括向所述受试者
施用治疗有效量的根据权利要求18
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24中任一项所述的组合物。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述调节性磷酸酶包括蛋白Ser/Thr磷酸酶，包括1型(PP1)和2型(PP2，即PP2A、PP2C和PP2B)，诸如PPP1CA、PPP1CB、PPP1CC、PPP2CA、PPP2CB、PPP3CA、PPP3CB、PPP3CC、PPP4C PPP5C和PPP6C；I类基于Cys的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)；II类基于Cys的PTP；III类基于Cys的PTP；IV类基于Cys的DSP(双特异性磷酸酶)；PTP，诸如PTP1B、CDC14(CDC14A、CDC14B、CDC14C、CDKN3)；磷酸酶和张力蛋白同源物，诸如PTEN；丫叉蛋白，诸如SSH1、SSH2和SSH3；双特异性磷酸酶，诸如DUSP1、DUSP2、DUSP3、DUSP4、DUSP5、DUSP6、DUSP7、DUSP8、DUSP9、DUSP10、DUSP11、DUSP12、DUSP13、DUSP14、DUSP15、DUSP16、DUSP18、DUSP19、DUSP21、DUSP22、DUSP23、DUSP26、DUSP27和DUSP28；和其他磷酸酶，诸如CTDP1、CTDSP1、CTDSP2、CTDSPL、DULLARD、EPM2A、ILKAP、MDSP、PGAM5、PHLPP1、PHPLPP2、PPEF1、PPEF2、PPM1A、PPM1B、PPM1D、PPM1E、PPM1F、PPM1G、PPM1H、PPM1J、PPM1K、PPM1L、PPM1M、PPM1N、PPTC7、PTPMT1、SSU72、UBLCP1、PP1B、PP1A、PP2Aα/PP2R1A复合物、PTPN6/SHP1、PTPRC/CD45、DUSP22/MKPX、PTPN2/TC
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PTP、PTPN7/LC
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PTP、PTPN12/PTP
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PEST、PTPN1/PTP1B
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CD、PTPN11/SHP2、PTPN11/SHP2
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FL和PTPN11/SHP2
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FL(E76K)。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述调节性磷酸酶包括蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)。35.一种抑制、预防和/或减缓有需要的受试者的食欲或体重增加和/或一种或多种相关症状的开始或进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求18
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24中任一项所述的组合物。36.根据权利要求25
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35中任一项所述的方法，其中所述施用方法包括口服、经鼻、舌下、经颊、直肠、阴道、静脉内、动脉内、皮内、...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：因特尔公司，
类型：发明
国别省市：