具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物的技术领域。如下述式(Ⅰ)化合物：该类化合物可以靶点作用到前列腺肿瘤细胞，对DU

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物的
，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]雄诺龙又名二氢睾酮，化学名为17β
‑
羟基
‑
5α
‑
雄甾
‑3‑
酮，是一种类固醇甾体类化合物。它是由睾酮与人体内的5α还原酶作用下加氢后生成的一种雄性激素，是睾酮的代谢物，广泛存在于全身血液中。其生物活性为睾酮的2
‑
3倍。雄诺龙在人体内作为一种蛋白质雄性激素受体激动剂，对雄性激素受体有较强的亲和力和内在活性，其与受体结合的能力是睾酮的2
‑
5倍，可以与靶细胞中相应的雄性激素受体结合并使其兴奋发挥最大的药效。
[0003]雄诺龙可以与人体内的生精细胞中相应的雄性激素特异性蛋白受体结合，进而促使睾丸中精子的产生；既能促进人体性器官和肌肉中蛋白质的合成，促使男性性器官的发育和副性征的出现；还能够促进骨骼内钙磷元素的沉积和血浆中红细胞的产生,促使骨骼的生长。在临床上常用于治疗男性睾丸发育不全、骨质疏松症、类无睾综合症、性腺功能减退症和女性性功能紊乱等疾病，同时对乳腺癌的预防与治疗也有一定的疗效。
[0004]但是人体内雄性激素过多也有令人不安的一面，一直以来困扰临床医生和患者，就是雄性激素过多会引起前列腺疾病，尤其是前列腺癌。上个世纪四十年代，美国医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素(睾酮)控制，去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖，这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详，颇为自豪的一件事。从那时起，去除雄激素(睾酮)便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。
[0005]从生物学角度讲，雄性激素的重要生理作用是促进前列腺上皮细胞的分化与增殖。所以，没有雄性激素，就没有前列腺的发育和正常功能的维持，也就没有了发生前列腺癌的可能。由于前列腺癌的生长必须依赖于雄性激素的存在，这点是毋容置疑的事实。如何使患有前列腺癌的患者能够安全有效的得到雄性激素治疗其他所患疾病的方法，一直是药物工作者努力研究的方向之一。我们公司研究团队与南开大学以及河南湾流生物科技有限公司合作，对雄诺龙衍生物分子进行设计，南开大学负责设计合理的目标药物分子结构并进行活性测试，我公司和河南湾流生物科技有限公司对合成该目标分子的制备方法进行研究，开发适合工业化生产的简单高效的方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过对雄诺龙结构进行改造，使其能够抑制前列腺肿瘤细胞的生长。我们利用了结构拼接的原理，在雄诺龙17位羟基上面引入叠氮基团，再通过click反应与不同结构的炔类化合物反应得到1,2,3
‑
三氮唑类化合物；再通过改变1,2,3
‑
三氮唑上面的取代基，制备出一系列雄诺龙衍生物，使其在针对前列腺肿瘤中表现出优良的抑制作用。
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体及其药学上
可接受的盐：
[0008][0009]其中，R1为C1～C4的烷基或式(Ⅳ)结构：
[0010][0011]其中，
[0012]A为C5～C6的碳环基团、含氮杂环基团或含硫杂环基团；
[0013]R2为氢、氨基、硝基、羟基、C1～C4的烷基、苯基或C1～C4的卤代烷基。
[0014]作为进一步优选的方案，式(Ⅳ)结构中：
[0015]A为苯基、环己基、2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基或3
‑
噻吩基；
[0016]R2为氢、氨基、硝基、羟基、乙基、苯基或三氟甲基。
[0017]作为进一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
[0018][0019]作为更一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
[0020][0021]第二方面，本专利技术提供了一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：
[0022][0023]制备方法为：
[0024]在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(
Ⅴ
)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)化合物；所述式(
Ⅴ
)化合物结构如下：
[0025][0026]其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
[0027]或制备方法为：
[0028]将式(Ⅱ)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃中，在氮气保护下，置于
‑
78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至
‑
10℃，搅拌反应1.5h，然后再次降温至
‑
78℃，缓慢滴加完含有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应3h，再次降温至
‑
20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有式(VI)化合物和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应5h，然后把反应体系倒入水中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，真空浓缩后部分四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，浓缩后得到式(I)化合物；所述式(VI)化合物结构如下：
[0029]X
‑
R1；
[0030]其中X为溴或碘，R1的定义与式(I)相同。
[0031]或制备方法为：
[0032]将式(II)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流，反应2h，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入甲苯，再转移至密闭的反应管中，然后加入式(VI)化合物、双三苯基膦氯化钯和氯化锂，搅拌均匀后密封反应管，氮气保护下，放入微波反应器中，80℃微波反应7.5h；然后过滤反应液，向反应液中加入饱和的氯化钠水溶液，搅拌后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后浓缩得式(I)化合物。
[0033]我们还提供了另一种制备式(I)所示化合物的方法，反应式如下：
[0034][0035]制备方法为：
[0036]将式(III)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水的混合溶液中，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃搅拌反应6h后，加入式(V)化合物和抗坏血酸钠，在40℃条件下反应1.5h，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(I)化合物；所述式(V)化合物结构如下：
[0037][0038]其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
[0039]第三方面，本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)化合物：或其药学上可接受的盐：其中，R1为C1～C4的烷基或式(Ⅳ)结构：所述式(Ⅳ)中：A为C5～C6的碳环基团、含氮杂环基团或含硫杂环基团；R2为氢、氨基、硝基、羟基、C1～C4的烷基、苯基或C1～C4的卤代烷基。2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，所述式(Ⅳ)中：A为苯基、环己基、2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基或3
‑
噻吩基；R2为氢、氨基、硝基、羟基、乙基、苯基或三氟甲基。3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：5.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：制备方法为：在反应瓶中，依次加入式(Ⅱ)化合物、式(
Ⅴ
)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到式(Ⅰ)化合物；所述式(
Ⅴ
)化合物结构如下：其中R1的定义与式(Ⅰ)相同。
6.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：制备方法为：将式(Ⅱ)化合物、三甲基硅基乙炔和碘化亚铜加入到二氯甲烷和水的混合溶液中，加热至回流反应，过滤反应液，分出有机相，浓缩后加入到无水四氢呋喃中；在氮气保护下，置于
‑
78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至
‑
10℃反应，然后再次降温至
‑
78℃，缓慢滴加完含有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃反应，然后再次降温至
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙秀伟，刘晓斐，于旭波，闫玉建，毛龙飞，李月明，王春光，杨维晓，汪贞贞，
申请(专利权)人：河南湾流生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：