一种供注射用乳糖的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种供注射用乳糖的制备方法，该方法以单宁酸为络合剂，经过溶解、络合、压滤、超滤、纳滤、再溶解、结晶、离心、干燥等步骤，获得成品。本发明专利技术的方法与膜分离技术相结合，脱除食品级乳糖中的杂蛋白、α

【技术实现步骤摘要】
一种供注射用乳糖的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药用品制备
，具体为一种供注射用乳糖的制备方法。

技术介绍

[0002]乳糖是一种具有还原性的双糖，由一分子β
‑
D
‑
半乳糖和一分子α
‑
D
‑
葡萄糖，在β
‑
1,4
‑
位通过糖苷键相连所构成，分为无水乳糖和一水乳糖。
[0003][0004]乳糖是儿童生长发育的主要营养物质之一，对青少年智力发育十分重要，特别是新生婴儿绝对不可缺少的，其常用于制造婴儿食品、糖果、人造牛奶等。在自然条件下，存在于哺乳动物的乳汁中，在牛乳中乳糖含量约4.6
‑
4.7％，人乳中乳糖含量约6
‑
8％。工业生产中，常从乳清中提取，乳糖粗品中含有少量葡萄糖、半乳糖、果糖、蛋白质、氨基酸等。
[0005]乳糖在食品工业中，用于婴儿食品及炼乳品的制造。在医药工业中，作为药用辅料，主要用于药品的矫味剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、干粉吸入载体、稳定剂等；此外，还可作细菌培养基。其广泛应用于片剂、胶囊、颗粒剂、冻干产品、干粉吸入剂中。
[0006]在医药领域，乳糖有着重要的应用。作为冻干剂支架，它较其他常用冻干剂(例如：葡萄糖、甘露醇等)最大的区别在于，后者为单糖，分子质量相对较低，冻干时的玻璃化转变温度也较低，且冻干过程也是一个结晶过程，对某些比较“脆弱”的冻干剂，这一结晶过程具有极强的破坏作用；另外玻璃化转变温度较高的乳糖在冻干过程中并无结晶产生，而是以无定型存在，对主成分或某些特殊制剂不具破坏作用，因此在这类制剂中，乳糖通常都扮演了“冻干保护剂”的角色，尤其在新型给药系统如纳米乳剂、脂质体等的应用中具有不可替代的作用。
[0007]但由于乳糖主要来源于动物乳清，其来源比较特殊，是牛奶的附属产物，经传统的精制提纯如活性炭吸附、过滤、结晶干燥等传统工艺制备乳糖，无法彻底脱除其中的残留蛋白、有色杂质及微生物、内毒素等杂质，尤其是杂蛋白及微量α
‑
白蛋白、β
‑
球蛋白，恰恰这些微量的杂蛋白、α
‑
白蛋白、β
‑
球蛋白会对人体造成强过敏性，诸如荨麻疹、咳嗽、发热、休克等一系列不良反应，使性能优良的乳糖在注射剂中的应用受到了极大限制。
[0008]对比文件CN102516321、CN 104606679B、CN 109293715A、CN 110478490A等采用吸附、超滤、纳滤膜分离等技术进行精制，对蛋白脱除效果说法不一，从专利说明书上来看其中有些地方不太合理。从工艺上来看存在以下几个问题：1、乳糖中含有的蛋白质直接进入膜系统进行分离处理，容易造成膜污染，最终导致膜需要频繁清洗，生产效率低下；2、工艺
流程长，操作繁琐；3、对特定α
‑
白蛋白、β
‑
球蛋白处理效果不太理想，对乳糖作为注射剂使用存在较大的安全隐患。
[0009]因此，本领域迫切需要开发出一种能够满足可供注射用的低杂质、安全有效乳糖的制备方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种供注射用乳糖的制备方法。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0012]一种供注射用乳糖的制备方法，包括以下步骤：
[0013]1)溶解：取食品级乳糖适量，加入适量的纯化水，搅拌加热至30～80℃，制成5％～15％乳糖水溶液；
[0014]2)络合：将适量单宁酸水溶液加入乳糖溶液中，在30～70℃下搅拌反应30min～60min，使乳糖溶液中的蛋白质类物质与单宁酸形成大分子络合物；
[0015]3)压滤：将经络合后的料液，采用压滤机进行过滤脱除蛋白
‑
单宁酸络合沉淀物，澄清滤液；
[0016]4)超滤：将经过压滤的乳糖溶液进入超滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液；
[0017]5)纳滤：将经过超滤处理的渗透液进入纳滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液进行后续处理；
[0018]6)再溶解：将收集的纳滤截留液进行升温，加入适量乙醇进行溶解；
[0019]7)结晶：搅拌降温进行结晶，析出晶体；
[0020]8)离心：将结晶后的晶浆进行离心，收集晶体；
[0021]9)干燥：将离心收集的晶体，进行干燥即获得成品。
[0022]在本专利技术的方法中，所述乳糖为一水乳糖、无水乳糖或其组合。
[0023]在本专利技术的方法中，步骤2)络合中所用络合剂单宁酸包括但不限于工业级单宁酸、食品级单宁酸、医用级单宁酸、缩合单宁酸、水解单宁酸，单宁酸分子量为500～3000Da。
[0024]优选地，本专利技术方法步骤2)络合中所用单宁酸水溶液浓度为1％～20％(质量百分数)；其中单宁酸干物质用量为乳糖原料重量的0.01％～1.0％(单宁酸/乳糖，质量百分数)。
[0025]在本专利技术的方法中，食品级乳糖中包含蛋白杂质，所述蛋白杂质为杂蛋白、α
‑
酪蛋白、β
‑
球蛋白。
[0026]优选地，所述产品中杂蛋白包括除α
‑
白蛋白和β
‑
球蛋白以外的蛋白质、多肽、寡肽、氨基酸类物质，其总和含量小于或等于100ppm，α
‑
白蛋白含量小于或等于1ppm，β
‑
球蛋白含量小于或等于1ppm。
[0027]在优选的实施方案中，所属超滤、纳滤膜包括但不限于有机膜、陶瓷膜及其复合膜，其中超滤膜截留分子量为500～1000Da，纳滤膜截留分子量为200Da。
[0028]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0029]本专利技术方法通过以单宁酸作为络合剂，与膜分离技术相结合，制得的乳糖残留杂蛋白含量明显减少，α
‑
白蛋白质、β
‑
球蛋白及其它杂质均得到显著控制，可减少临床使用中因异源蛋白导致的不良反应，可解决普通吸入级乳糖用于注射剂时存在的一系列不良反应
的问题。通过本专利技术方法制得的产品可直接用于注射剂中，为制药行业新给药注射剂型的开发提供了一种优良注射级药用辅料。
[0030]本专利技术方法采用单宁酸作为络合剂，原料来源广泛，后处理简单，整体精制工艺简单可行，收率高，成本较低，环境友好，适合于工业大生产。
附图说明
[0031]图1为本专利技术一种供注射用乳糖的制备流程示意图。
具体实施方式
[0032]下面将结合本专利技术的具体实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0033]为了解决目前药用乳糖中存在残留杂蛋白、多肽、寡肽、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种供注射用乳糖的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1）溶解：取食品级乳糖适量，加入适量的纯化水，搅拌加热至30～80℃，制成5%～15%乳糖水溶液；2）络合：将适量单宁酸水溶液加入乳糖溶液中，在30～70℃下搅拌反应30min～60min，使乳糖溶液中的蛋白质类物质与单宁酸形成大分子络合物；3）压滤：将经络合后的料液，采用压滤机进行过滤脱除蛋白
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单宁酸络合沉淀物，澄清滤液；4）超滤：将经过压滤的乳糖溶液进入超滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液；5）纳滤：将经过超滤处理的渗透液进入纳滤膜分离装置，进行过滤，收集截留液进行后续处理；6）再溶解：将收集的纳滤截留液进行升温，加入适量乙醇进行溶解；7）结晶：搅拌降温进行结晶，析出晶体；8）离心：将结晶后的晶浆进行离心，收集晶体；9）干燥：将离心收集的晶体，进行干燥即获得成品。2.如权利要求1所述的供注射用乳糖的制备方法，其特征在于，所述乳糖为一水乳糖、无水乳糖或其组合。3.如权利要求1所述的供注射用乳糖的制备方法，其特征在于，步骤2）络合中所用络合剂单宁酸包括但不限于工业级单宁酸、食品级单宁酸、医用级...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜运平，高正松，袁鹏，盛凯，王保成，
申请(专利权)人：南京威尔药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：