嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用。该抑制剂是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐。该抑制剂对含KRAS G12C突变的细胞具有有效的抑制作用，因此具有较大的潜力。因此具有较大的潜力。因此具有较大的潜力。因此具有较大的潜力。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)基因是人类肿瘤中最常见的癌基因，分为三种亚型，其中在Harvery和Kristen鼠肉瘤病毒中发现H
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RAS和K
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RAS，第三个N
‑
RAS基因则在神经母细胞瘤(neuroblastoma)中被确认。RAS蛋白是一类调节细胞生长、增殖和分化的小GTP酶蛋白。RAS蛋白在癌症的发生和发展中起着非常重要的作用，在众多癌基因中，RAS基因家族是人类肿瘤中突变概率最高的癌基因之一，被视为癌基因领域中的“珠穆朗玛峰”。
[0003]RAS蛋白作为分子开关，能以极高的亲和力与GDP和GTP结合，在GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间转换。RAS蛋白正是通过两种表现形式之间的切换，来调控包括RAF
‑
MEK
‑
ERK、PI3K
‑
Akt
‑
mTOR在内的多个下游通路。RAS
‑
GTP能够将效应蛋白募集到细胞膜上，从而活化信号通路，调控细胞增殖、分化等。
[0004]KRAS是RAS基因突变的主要亚型，其突变比例超过80％。特别的是，超过90％胰腺癌发生KRAS突变，结直肠癌约40％，肺癌约33％，不仅如此，该突变还会使患者对其他靶向药物产生耐药性。KRAS最常见的突变多发生在p
‑
loop(aa 10～17)中的G12、G13和SwitchII区(aa59
‑
76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌中，KRAS G12C是最常见的突变之一。
[0005]尽管KRAS突变在肿瘤中很常见，并且近年来分子生物学对于KRAS蛋白的突变形式和信号通路研究已取得重大进展，但是在开发直接靶向KRAS的药物上却依然面临很大挑战。在化学药开发方向，由于RAS蛋白结构平滑，其表面结合小分子的疏水性口袋并不明显；在生物药开发方向，抗体药穿透细胞膜靶向RAS蛋白，药物递送效率也有很大的提升空间。近期Kevan Shokat团队研究发现，可通过共价化合物靶向KRAS突变基因12号密码子编码的半胱氨酸，并填满Switch II分子开关区域一个可扩张的疏水结合口袋，被绑定的KRAS G12C突变体会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和癌细胞生存能力。因此KRAS G12C抑制剂有望成为首个直接靶向KRAS的抑制剂。
[0006]目前已报道了多个小分子KRAS G12C抑制剂(WO2015054572、WO2017201161、WO2018217651、WO2019051291等)，此外国际上已有Amgen公司开发的Sotorasib(AMG510)获批上市、Mirati公司开发的Adagrasib(MRTX849)紧随AMG510进入临床三期研究。目前多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究，如Wellspring Biosciences公司开发的ARS
‑
3248，Genentech公司开发的GDC
‑
6036等均处于临床研究。因此，KRAS G12C有望在近期为肿瘤患者的治疗带来更多的选择，在临床上攻克肿瘤具有重大意义。
[0007]KRAS G12C抑制剂已经成为新药研发领域中的重要靶标，目前众多国内外药物研发机构投入这个领域里来。到目前为止，存在较大临床需求。急需开发活性好，选择性高，安全性好的KRAS抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的不足，提供一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法。
[0010]本专利技术的再一目的在于提供上述嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的应用。
[0011]本专利技术的上述专利技术目的通过如下技术方案实现：一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，通式(Ⅰ)的结构如下所示：
[0012][0013]其中：
[0014]X选自CH2、O、S或NH；优选为O；
[0015]X1选自羰基或磺酰基；优选为羰基；
[0016]环A缺失或选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；所述的芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，任选的可以进一步被取代；
[0017]R选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0018]R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0019]R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0020]R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0021]R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
[0022]在本专利技术的实施例中，环A选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或9
‑
14元稠合杂环芳基，所述环A为未取代或者选择性被1个或多个卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基取代在任意位置；
[0023]在本专利技术进一步优选的实施例中，环A进一步优选以下基团：
[0024][0024][0025]在本专利技术的实施例中，R选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基，所述的氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基，任选的可以进一步被取代。
[0026]在本专利技术进一步优选的实施例中，R优选氢、甲基、氰甲基(
‑
CH2‑
CN)或羟甲基(
‑
CH2‑
OH)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：是如通式(Ⅰ)所示的嘧啶并吡咯类衍生物、其立体异构体、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受盐，通式(Ⅰ)的结构如下所示：其中：X选自CH2、O、S或NH；X1选自羰基或磺酰基；环A缺失或选自芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；R选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R1选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R3选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烯基、卤代烯基、杂环基、芳基或杂芳基；R4选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：所述的环A选自C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或9
‑
14元稠合杂环芳基；所述的R选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基；所述的R1选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；所述的R2选自选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基；所述的R3选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C3‑6卤代环烷基、C1‑4烯基、C1‑4卤代烯基、C4‑8杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；所述的R4选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6环烷基、C1‑6卤代环烷基。3.根据权利要求2所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：所述的环A是如下所示的基团：
所述的R为氢、甲基、氰甲基(
‑
CH2‑
CN)或羟甲基(
‑
CH2‑
OH)；所述的R1为氢、氯、甲基、羟基或三氟甲基；所述的R2为氢、氟或甲基；所述的R3为乙烯基、氟
‑
乙烯基、氯甲基或环丙基；所述的R4为以下基团：
‑
H、
‑
CH3、
‑
CH2‑
CH3或4.根据权利要求3所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂，其特征在于：所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂为如下结构的化合物：
5.权利要求1～4任一项所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)将化合物A溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，和R4取代的碘代物及缚酸剂在室温搅拌反应4～6小时；对得到的反应液萃取，取有机相，对有机相洗涤、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物B；2)将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至
‑
70～
‑
80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入硼酸三异丙酯，反应结束后调节pH值至酸性，得到化合物C；或是将二异丙胺加入无水四氢呋喃溶液，氩气气氛降温至
‑
70～
‑
80℃，加入正丁基锂搅拌后再加入化合物B继续搅拌，接着加入碘，反应结束后萃取，得到的有机相干燥后浓缩，柱层析得到化合物C；3)化合物C于二氧六环水溶液中与R1取代的卤代芳香化合物或R1取代的芳香硼酸化合物在催化剂和缚酸剂的条件下经Suzuki偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物D；4)化合物D与R基团取代的N
‑
Boc哌嗪溶解于有机溶剂中，于N,N
‑
二异丙基乙基胺溶液中发生亲核取代反应，得到的反应产物除去溶剂，柱层析，得到化合物E；5)将化合物E和R2取代的六氢里嗪溶于无水甲苯中，在Pd(OAc)2、BINAP的催化下发生Buchwald
–
Hartwig偶联反应，得到的反应产物去除部分溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，洗涤，干燥，浓缩，柱层析，得到化合物F；6)化合物F在三氟乙酸条件下脱除Boc，再与R3取代的酰氯或磺酰氯发生酰化反应得到通式(Ⅰ)所述化合物。6.根据权利要求5所述的嘧啶并吡咯类KRAS抑制剂的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的化合物A为2,4
‑
二氯
‑
7H吡咯[2,3
‑
d]嘧啶；步骤1)中所述的R4取代的碘代物为碘甲烷、碘乙烷或二氟碘甲烷；步骤1)中所述的缚酸剂为碳酸钾；步骤2)中所述的pH值为2.5～3.5；步骤3)中所述的R1取代的卤代芳香化合物为碘苯、1
‑
氟
‑2‑
碘
‑3‑
甲氧基苯、邻碘苯甲醚、1
‑
碘
‑4‑
甲氧基苯、1
‑
氟
‑2‑
碘
‑3‑
甲基苯、2
‑
氟
‑6‑
甲氧基碘苯、2
‑
碘萘，1
‑
碘萘、1
‑
溴
‑8‑
甲基萘、1
‑
溴
‑8‑
氟萘、1
‑
溴
‑8‑

【专利技术属性】
技术研发人员：熊小峰，张小雷，宋振东，娄林林，陈新滋，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：