高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度的噻吩并嘧啶化合物(式N化合物)及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供的制备方法包括步骤：(a)溶剂A中，在有机碱和酰氯的存在下，使式N

【技术实现步骤摘要】
高纯度的噻吩并嘧啶化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种高纯度的瑞卢戈利及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利，别名RVT
‑
601，TAK
‑
385，是一种每日一次、口服、促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌的生长。此外，瑞卢戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，减少促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的释放，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平和男性睾丸激素的产生。其结构式如下：
[0003][0004]瑞卢戈利于2019年1月8日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由武田和Aska pharmaceutical上市销售，商品名为40毫克/片，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解；于2020年12月18日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为ORGOVYX，120毫克/片。
[0005]目前有多个文献报道了制备瑞卢戈利的方法，其中WO2004067535公开的制备方法如路线1所示：
[0006][0007]WO2014051164公开的制备方法如路线2所示：
[0008][0009]CN111333633A公开的制备方法如路线3所示：
[0010][0011]路线1中第3步得到的中间体与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪的缩合反应中使用了缩合剂氰基磷酸二乙酯(DEPC)，路线2和路线3相应的与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪的缩合反应均使用了缩合剂丙基磷酸酐(T3P)，DEPC和T3P均属于剧毒品，且价格昂贵。
[0012]此外，上述3条路线的缩合反应之后的关环反应使用的碱均为强碱醇钠，使得关环产品颜色深，反应副产物多，按照专利CN111333633A反应条件，原料转化为杂质的比例很高，导致收率的下降，产品纯化难度的增大，产物中杂质的含量容易超标。
[0013]因此，本领域迫切需要开发一种环境友好，成本更低的，质量控制更好的制备噻吩并嘧啶化合物如瑞卢戈利的新方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的就是提供一种高纯度的噻吩并嘧啶化合物(如瑞卢戈利)及其制备
方法及用于质控的相关的杂质对照品。
[0015]在本专利技术的第一方面中，提供了一种制备式N化合物的方法，所述的方法包括步骤：
[0016][0017](a)在惰性溶剂A中，在有机碱和酰氯的存在下，使式N
‑
2化合物和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪进行缩合反应，从而得到式N
‑
1化合物；和
[0018](b)在惰性溶剂B中，在碱存在下，使式N
‑
1化合物发生关环反应，从而得到式N化合物；
[0019]各式中，R为C1‑6烷基，R1为
‑
NO2或
‑
NHCONHOCH3。
[0020]在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机碱为含1
‑
3个氮且含3
‑
20碳的有机化合物。
[0021]在另一优选例中，步骤(a)中，所述的有机碱选自下组的化合物：R2NH2、(R2)2NH、(R2)3N、含N杂原子的4至7元杂环烷基、含N杂原子的5至6元杂芳基，或其组合；其中，R2为C1‑6烷基；。
[0022]在另一优选例中，步骤(a)中，所述有机碱选自下组：三乙胺、吡啶，或其组合。
[0023]在另一优选例中，步骤(a)中，所述的酰氯选自：三氯氧磷，二氯亚砜，C1‑8烷基磺酰氯，C4‑
20
芳香基磺酰氯，C1‑8烷基酰氯，C4‑
20
芳香基酰氯。
[0024]在另一优选例中，所述C4‑
20
芳香基是指含4
‑
20个碳原子和0
‑
3个杂原子(较佳地，所述杂原子选自O、N、S)的芳基或杂芳基。
[0025]在另一优选例中，所述C4‑
20
芳香基为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；并且上述芳基或杂芳基还能任选地被卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基所取代。
[0026]在另一优选例中，步骤(a)中，所述酰氯选自：苯磺酰氯、甲基磺酰氯、二氯亚砜，或其组合。
[0027]在另一优选例中，步骤(a)中，所述的惰性溶剂A选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、丙酮，或其组合。
[0028]在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为无机碱。
[0029]在另一优选例中，步骤(b)中，所述无机碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐，或其组合；较佳地，选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾，或其组合。
[0030]在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐，或其组合；更佳地，选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾，或其组合。
[0031]在另一优选例中，步骤(b)中，所述惰性溶剂B选自下组：N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基乙酰胺，或其组合。
[0032]在另一优选例中，所述惰性溶剂A与惰性溶剂B可以相同或不相同。
[0033]在另一优选例中，步骤(a)中，式N
‑
2化合物与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪的摩尔比为1：1～3；较佳地，1：1.1～2.0；更佳地，1：1.4～1.6。
[0034]在另一优选例中，步骤(a)中，式N
‑
2化合物与有机碱的摩尔比为1：1.5
‑
5；较佳地，
1:1.1～2.5；更佳地，1：1.4～2.1。
[0035]在另一优选例中，步骤(a)中，式N
‑
2化合物与酰氯的摩尔比为1：1～3；较佳地，1：1.1～2.0；更佳地，1：1.4～1.6。
[0036]在另一优选例中，步骤(a)中，酰氯与有机碱的摩尔比为1：0.5～2；较佳地，1：0.5～1.4。
[0037]在另一优选例中，步骤(a)中，式N
‑
2化合物与惰性溶剂A的重量体积(g：mL)比为1：3
‑
20；较佳地，为1：3～10。
[0038]在另一优选例中，步骤(a)中，所述反应的反应温度为
‑
10～20℃，优选
‑
10～0℃或0～10℃。
[0039]在另一优选例中，步骤(a)还包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式N化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：(a)在惰性溶剂A中，在有机碱和酰氯的存在下，使式N
‑
2化合物和3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪进行缩合反应，从而得到式N
‑
1化合物；和(b)在惰性溶剂B中，在碱存在下，使式N
‑
1化合物发生关环反应，从而得到式N化合物；各式中，R为C1‑6烷基，R1为
‑
NO2或
‑
NHCONHOCH3。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的碱为无机碱；较佳地，所述的碱选自下组：碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐，或其组合；更佳地，选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾，或其组合。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法具有下述一个或多个特征：a.所述有机碱为含1
‑
3个氮且含3
‑
20碳的有机化合物；较佳地，所述的有机碱选自下组的化合物：R2NH2、(R2)2NH、(R2)3N、含N杂原子的4至7元杂环烷基、含N杂原子的5至6元杂芳基，或其组合；更佳地，所述有机碱选自下组：三乙胺、吡啶，或其组合；其中，R2为C1‑6烷基；b.所述的酰氯选自：三氯氧磷、二氯亚砜、C1‑8烷基磺酰氯、C4‑
20
芳香基磺酰氯、C1‑8烷基酰氯、C4‑
20
芳香基酰氯；较佳地，所述酰氯选自：苯磺酰氯、甲基磺酰氯、二氯亚砜，或其组合。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)具有下述一个或多个特征：a.式N
‑
2化合物与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪的摩尔比为1：1～3；较佳地，1：1.1～2.0；更佳地，1：1.4～1.6；b.式N
‑
2化合物与有机碱的摩尔比为1：1.5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭万成，张富昌，段永立，段雄朋，王国平，
申请(专利权)人：扬州奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：