用于抗肿瘤的药物组合制造技术

本发明专利技术提供了2

【技术实现步骤摘要】
用于抗肿瘤的药物组合


[0001]本专利技术涉及药物化合物领域，具体地，本专利技术提供了一种如式(I)所示的FTO抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用药用于治疗实体瘤的用途。
[0002]背景介绍
[0003]癌症发生的原因之一是肿瘤可以削弱和逃避免疫T细胞，例如肿瘤可以在细胞表面表达攻击性分子，绑定T细胞从而抑制T细胞的杀伤活性，这些分子被称为免疫检查点，例如PD
‑
1和CTLA
‑
4。抑制免疫检查点分子从而调节机体免疫系统是肿瘤免疫疗法的核心。
[0004]近年，肿瘤免疫疗法取得了突破性进展。肿瘤免疫治疗通过调节T细胞受体信号或使用天然的生物分子和相关肿瘤抗原的单克隆抗体刺激免疫系统的识别。例如，免疫检查点抑制剂抗PD
‑
1/PD
‑
L1抗体在黑色素瘤、肾癌等多种晚期实体瘤中显示了较好的疗效，其客观有效率(ORR)在不同实体瘤中约10％
‑
40％，其中在恶性黑色素瘤中最高(约36％
‑
53％)。但是，许多癌症患者单用抗PD
‑
1/PD
‑
L1抗体并未获得预期疗效，尤其针对晚期结直肠癌患者。因此找到能与PD
‑
1或PD
‑
L1抗体联用并增强其疗效的小分子化合物迫在眉睫。
[0005]靶向m6A修饰的小分子抑制剂为这些困扰提供了新思路。m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答。作为m6A最为重要的去甲基化酶FTO，其抑制剂能够改变肿瘤细胞内m6A的丰度，从而达到提高肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答效率的目的。
[0006]本专利技术提供了一类FTO抑制剂，通过与免疫检查点抑制剂PD
‑
1或PD
‑
L1抗体联用达到抗肿瘤的目的。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种适用于肿瘤治疗的含有FTO抑制剂的药物组合。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，
[0009][0010]其中，
[0011]A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；
[0012]M选自下组：CR'2、NH、O或S；
[0013]R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1‑
C6酰氨基、取代或未取代的C2‑
C
12
酯基、或取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、或取代或未取代的C3
‑
C10烯
酰胺基；
[0014]X具有如下式所示的结构：羧基、O
‑
取代或未取代的羟肟酸基、取代或未取代的C2‑
C
12
酯基、取代或未取代的酰胺基(C(O)NH2)、取代或未取代3
‑
12元杂环基；
[0015]Y选自下组：取代或未取代的C6‑
C
12
的芳基、取代或未取代3
‑
12元杂环基；
[0016]R
a
、R
b
、R
c
、R
d
各自独立地选自下组：H、卤素、
‑
OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基；
[0017]所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6酰氨基、C2‑
C
12
酯基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基，取代或未取代的C2‑
C
10
烯基，取代或未取代的C2‑
C
10
炔基，取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烷基，优选为C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1‑
C
10
烷基，取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1‑
C6烷氧基羰基、氨基、C1‑
C6酰氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C6‑
C
10
芳基或五元或六元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烷基，优选为卤素原子、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或苯基、5
‑
6元杂环基；
[0018]其中，所述的式(I)化合物与免疫检查点抑制剂共同用于制备治疗或预防实体瘤的药物组合物。
[0019]在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
[0020][0021]其中，
[0022]A1、A2、A3、A4各自独立地为CR
’
或N；
[0023]M选自下组：NH或S；
[0024]R
’
选自下组：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷氨基、取代或未取代的C1‑
C6酰氨；
[0025]R0选自下组：氢、羟基、取代或非取代的C1‑
C
10
烷基、其中，R
a
，R
b
各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1‑
C6烷基，取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2‑
C6烯基、取代或未取代的C2‑
C6炔基；
[0026]m选自下组：0、1、2、3或4；
[0027]R
x
、R
y
各自独立地选自下组：卤素、取代或非取代的C1‑
C4烷基；
[0028]Het选自下组：取代或未取代的C6‑
C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，其中，A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；M选自下组：CR'2、NH、O或S；R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1‑
C6酰氨基、取代或未取代的C2‑
C
12
酯基、或取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、或取代或未取代的C3
‑
C10烯酰胺基；X具有如下式所示的结构：羧基、O
‑
取代或未取代的羟肟酸基、取代或未取代的C2‑
C
12
酯基、取代或未取代的酰胺基(C(O)NH2)、取代或未取代3
‑
12元杂环基；Y选自下组：取代或未取代的C6‑
C
12
的芳基、取代或未取代3
‑
12元杂环基；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
各自独立地选自下组：H、卤素、
‑
OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基；所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6酰氨基、C2‑
C
12
酯基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基，取代或未取代的C2‑
C
10
烯基，取代或未取代的C2‑
C
10
炔基，取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烷基，优选为C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1‑
C
10
烷基，取代或未取代的C6‑
C
10
芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1‑
C6烷氧基羰基、氨基、C1‑
C6酰氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、C6‑
C
10
芳基或五元或六元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烷基，优选为卤素原子、C1‑
C6烷氧基羰基、C1‑
C6烷基、卤代C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或苯基、5
‑
6元杂环基；其中，所述的式(I)化合物与免疫检查点抑制剂共同用于制备治疗或预防实体瘤的药物组合物。2.如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，其中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4各自独立地为CR
’
或N；M选自下组：NH或S；R
’
选自下组：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、取代或未取代的C1‑
C6烷氨基、取代或未取代的C1‑
C6酰氨；R0选自下...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨财广，董泽，徐洪蛟，王传辉，黄悦，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：