新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发的新一代三唑类氘代化合物或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物具有较强的抑菌活性，且毒副作用更低，半衰期更长，可以克服耐用性问题及毒副作用问题，为当前抗真菌感染领域用药提供一种更优异的方式，具有良好的开发前景。景。

【技术实现步骤摘要】
新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种新一代三唑类氘代化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药,该口服液通过抑制细胞色素P450依赖的14α
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脱甲基酶(CYP51)发挥抗真菌活性。泊沙康唑口服生物利用度变异大,随高脂餐同服吸收率最高,分次给药可增加其生物利用度。在体内蛋白结合率达98%,单次给药后5～8 h血药浓度达峰。泊沙康唑的表观分布容积与给药方案相关,组织分布广泛,穿透力强,口服给药后7～10 d达稳态血药浓度,通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶途径代谢。泊沙康唑是细胞色素酶CYP3A4的抑制剂,经此通路代谢的药物可受泊沙康唑的影响,血药浓度升高。泊沙康唑主要经消化道清除,清除半衰期20～66 h,口服耐受性良好,不良反应轻微。
[0003]氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015%，所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C
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D键比C
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H键稳定(6
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9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。
[0004]电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。
[0005]氘代药物是将药物活性分子集团中的氢替换成同位素氘，因其无毒无放射性，可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期，从而降低治疗剂量，同时又不影响药物的药理活性，而被认为是一种优良的修饰方法。
[0006]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。同时由于碳
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氘键在较低的频率振动，强于碳
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氢键，可能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄属性等，从而为提高药物疗效、安全性和耐受性带来福音。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。
目前还没有泊沙康唑的氘代药物研究报道，因此研究他的氘代化合物，进一步提高泊沙康唑治疗窗口范围，具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，保证在维持较好或者更好的抑制活性下，有效改善稳定性和安全性，本专利技术提供以下通式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物：
ꢀⅠ
其中：R1选自氢、，其中n代表0～4的整数，X1、X2为碱金属元素、1～10的碳链；R2～R9各自独立地选自氢或氘，且R2～R9中至少有一个选自氘；当R1为H时，R
10
选自其中，X3为氨基酸；X选自药学上可接受的阴离子。
[0008]进一步地，化合物如式Ⅱ所示，Ⅱ其中：R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘；进一步地，化合物如式Ⅲ所示，
Ⅲ
其中， R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘；R
10
选自其中，X3为氨基酸。
[0009]X选自无机酸或有机酸电离生成的阴离子。
[0010]进一步地，化合物如式Ⅳ所示，ⅣR1选自氢、，其中n代表0～4的整数，X1、X2为碱金属元素、1～10的碳链；R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘；进一步地，所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物选自如下结构：化合物1
化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10
化合物11化合物12化合物13化合物14
化合物15对照化合物1对照化合物2对照化合物3进一步地，化合物合成路线如下：
其中，合成路线包括以下步骤：(1)化合物A和化合物B反应得化合物C；(2)化合物C氢化后得通式Ⅱ化合物；(3)通式Ⅱ化合物与化合物E反应得通式Ⅲ化合物；
(4)通式Ⅱ化合物与化合物F反应得通式Ⅳ化合物；其中，R1～R
10
的定义如权利要求1所述。
[0011]进一步地，在步骤（1）中，所述的反应所用溶剂是二甲亚砜；取化合物A和二甲亚砜，加入反应瓶中搅拌溶解，加入氢氧化钠溶液，混合搅拌均匀，再加入化合物B，升温搅拌反应，TLC监测反应结束，将反应液倒入水中，剧烈搅拌，滤饼用水洗涤，真空干燥，得化合物C。
[0012]在步骤（2）中，将化合物C加入反应瓶中，并加入甲酸、搅拌溶解，加入Pd/C,升温反应，TLC监测反应结束，过滤，滤液减压蒸干，残余物加入甲醇溶解，用氨水调节pH至中性，过滤，滤饼真空干燥，得通式Ⅱ化合物。
[0013]在步骤（3）中，将通式Ⅱ化合物、乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解，然后加入化合物E和碘化钠，加热升温至50℃反应，TLC判断反应结束。反应液浓缩得到油状物，用硅胶层析柱纯化得到通式Ⅲ化合物。
[0014]在步骤（4）中，将通式Ⅱ化合物和乙腈加入反应瓶中，0℃反应，滴加化合物F，TLC判断反应结束。滴加水水解，用碱溶液调节pH至2，过滤，干燥，得通式Ⅳ化合物。
[0015]本专利技术提供化合物、或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物在制备抗真菌感染药物中的用途，所述真菌选自黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、白色念珠菌、柏林念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、吉利蒙念珠菌、尖端足分支霉和多育足分支霉、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属。
[0016]本专利技术提供一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括本专利技术化合物、或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
[0017]本专利技术化合物在保留对抗真菌感染的有效性的基础上，较为显著地延长了半衰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式Ⅰ所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物，Ⅰ其中：R1选自氢、 ，其中n代表0～4的整数，X1、X2为碱金属元素、1～10的碳链； R2～R9各自独立地选自氢或氘，且R2～R9中至少有一个选自氘；当R1为H时，R
10
选自其中，X3为氨基酸；X选自药学上可接受的阴离子。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物，其特征在于，化合物如式Ⅱ所示：Ⅱ其中：R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘。3. 根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物，其特征在于，化合物如式Ⅲ所示：
Ⅲ
其中， R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘；R
10
选自其中，X3为氨基酸；X选自无机酸或有机酸电离生成的阴离子。4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其溶剂化合物，其特征在于，化合物如式Ⅳ所示：Ⅳ其中：R1选自氢、，其中n代表0～4的整数，X1、X2为碱金属元素、1～10的碳链；R2～R7各自独立地选自氢或氘，且R2～R7中至少有一个选自氘。5.如权利要求1
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4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，张起愿，刘晓鹏，
申请(专利权)人：华创合成制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：