一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺制造技术

发明专利技术提供了一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺。所述的乙酰半胱氨酸药物组合物中含有乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂，其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分。其中，亮氨酸的加入改善了乙酰半胱氨酸的稳定性，当其与乙酰半胱氨酸充分混合后，能够对乙酰半胱氨酸实现物理包裹，起到良好的隔离稳定作用发，减少了乙酰半胱氨酸尤其是乙酰半胱氨酸的巯基与外界环境接触的机会，减少了氧化的发生，提高其稳定性。本发明专利技术采用干法制粒工艺，避免了与湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性，在加速试验环境下，有关物质较低且增长缓慢，符合药用要求且制备方法操作简单，便于大规模化的生产。便于大规模化的生产。

【技术实现步骤摘要】
一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺


[0001]本申请涉及药物制剂
，具体涉及一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制剂和制备工艺。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息旨在增加对本专利技术总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]乙酰半胱氨酸，化学名为N
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乙酰基
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L
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半胱氨酸，是L
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半胱氨酸的乙酰化合物，因其含有活跃的巯基(
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SH)，在20世纪60年代初作为祛痰药用于临床，是一种疗效好、安全性高的治疗呼吸道感染的祛痰药。乙酰半胱氨酸祛痰的作用机理是通过分解痰液粘蛋白复合物及核酸，将痰中的脓性成分及其他黏液分泌物从黏稠变为稀薄而发挥黏液溶解作用。近年来，随着研究的深入，乙酰半胱氨酸被发现不仅具有溶解黏液的作用，还具有抗氧化、解救对乙酰氨基酚中毒、抑制炎性介质释放、降低病原微生物致病性、减少胶原蛋白分解、扩血管等多种作用，可广泛用于治疗呼吸系统、血液系统、心血管系统、神经系统等。
[0004]乙酰半胱氨酸目前有片剂、胶囊剂、颗粒剂、吸入溶液等剂型，制成颗粒剂，可提高患者的顺应性，特别是儿童及老人，充分发挥疗效。
[0005]乙酰半胱氨酸的化学性质不稳定，化学结构中的巯基(
‑
SH)，易被氧化，对湿热敏感，在高温高湿下不稳定，有关物质升高，稳定性变差。对于湿热敏感的原料药可首先考虑使用干法制粒，但开发一种药物的干法制粒工艺并不是一件简单的任务，对处方的筛选及设计以及设备参数的设计等都是对技术人员的挑战，但是对于乙酰半胱氨酸而言，干法制粒难以顺利产出颗粒，而常规的改善方法虽然能够制得颗粒，但是药物质量(包括溶化性、含量、杂质量、溶出度等等)难以合格，想要获得合格的产品往往需要加入更多的辅料或引入复杂的包衣等工序，这使得颗粒剂组方复杂制备工艺繁琐、可操作性较低。这也是现有的研究虽然知晓乙酰半胱氨酸对湿热敏感，采用湿法质粒会致使乙酰半胱氨酸在制粒及干燥过程中处于湿热环境，有关物质升高，稳定性变差但依然会选择使用湿法制粒的原因。
[0006]比如专利CN112206209 A公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒剂及其制备工艺，该制备方法采用流化床一步制粒法，减少了颗粒接触湿热环境的时间，改善了颗粒的稳定性。但流化床一步制粒过程中包含湿混和干燥过程，乙酰半胱氨酸仍会处于湿热环境中，致使其不稳定。专利CN103142505 A公开了一种乙酰半胱氨酸组合物颗粒剂及其制备方法，该制备方法采用95％的乙醇对物料进行湿法制粒，然后进行干燥。一方面乙酰半胱氨酸会处于湿热环境中，另一方面需关注有机溶剂乙醇的残留问题及高浓度乙醇使用过程中的防爆问题。CN113750052 A公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备方法，该制备方法将乙酰半胱氨酸与防潮基质加水润湿研磨后干燥，再对干燥后的物料进行包衣，最后与辅料一起干法制粒。一方面乙酰半胱氨酸与防潮基质加水润湿研磨后干燥过程中会处于湿热环境中，且使用多种不溶于水的辅料，颗粒溶于水后浑浊影响外观及口感，溶化性不合格，另一方面工艺繁
琐、过程复杂，提高了生产成本，不利于工业化生产。此外，在优化处方或工艺仍无法避免湿热环境及其所带来的不良后果时也可以采用包衣的方法直接将活性成分保护起来，但包衣操作往往会使工艺较为复杂且增加成本，比如专利CN102144978 B公开了一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺，该制备方法为采用丙烯酸树脂对乙酰半胱氨酸进行包衣后，再与其他辅料进行混合，该制备方法改善了颗粒的稳定性，但工艺复杂，且需要使用有机溶剂来溶解丙烯酸树脂，需关注有机试剂残留等问题，工业化生产中可操作性不强。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种以乙酰半胱氨酸为药物活性成分的药物组合物，以及以该药物组合物制备得到的药物制剂及其制备方法。本专利技术所述的乙酰半胱氨酸药物组合物中主要含有亮氨酸和填充剂，可视情况选择加入改善药物顺应性的甜味剂和矫味剂，但本专利技术的药物组方中不含有蔗糖，为无糖制剂。其中，亮氨酸的加入改善了乙酰半胱氨酸的稳定性，当其与乙酰半胱氨酸充分混合后，能够对乙酰半胱氨酸实现物理包裹，起到良好的隔离稳定作用，减少了乙酰半胱氨酸尤其是乙酰半胱氨酸的巯基与外界环境接触的机会，减少了氧化的发生，提高了其稳定性。尤其，本专利技术的药物组合使得本专利技术的方法可以采用干法制粒工艺，避免了乙酰半胱氨酸在制备过程中对于湿热环境的直接接触，进一步减少了有关物质的增长，提到了制剂的稳定性，在加速试验的高温高湿的环境下，有关物质较低且增长缓慢，符合药用要求。并且，本专利技术的组方简单、制备方法操作简单，可操作性强，便于大规模化的生产。
[0008]具体地，本专利技术提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本专利技术的技术方案。
[0009]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含或由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂组成，其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分。
[0010]在本专利技术的研究中，专利技术人发现单纯为了避免湿热环境而将乙酰半胱氨酸进行干法制粒的方法会发生严重的粘辊现象难以顺利制得颗粒，使得工艺难以进行。为了改善该现象，专利技术人尝试加入抗黏剂，比如采用具有抗黏、助流作用的疏水性物质硬脂酸镁，结果虽然能够成功通过干法制粒制得颗粒，但是制得的颗粒溶解后出现严重的浑浊现象，溶化性不合格，且药物含量偏低、溶出较慢，加速条件下的杂质C(N,N'
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二乙酰胱氨酸)和总杂均较高且超出限量要求，且杂质增长较快；专利技术人还尝试了加入亲水性物质聚乙二醇6000，结果同样地，虽然能够成功通过干法制粒制得颗粒，但是制得的颗粒药物含量偏低、溶出较慢，加速条件下的杂质C和总杂均较高且超出限量要求，且杂质增长较快，推测聚乙二醇6000与乙酰半胱氨酸相容性较差，难以发挥保护作用。此外，专利技术人还尝试了更多的材料和方法，但是都难以在处方简单、工艺简单的前提下很好的解决现有的不利状况。
[0011]亮氨酸在临床上用作营养剂以补充氨基酸，在药剂中可用作前体药物的载体材料使用，可以增加药物的溶解度或增强药物的作用或减低副作用。专利技术人在研究中发现亮氨酸与乙酰半胱氨酸具有良好的相容性，并且当其与乙酰半胱氨酸充分混合时，能够实现对乙酰半胱氨酸的物理包裹，起到良好的隔离稳定作用，减少乙酰半胱氨酸巯基与外界环境的接触，减少其氧化，并且亮氨酸的加入能够改善干法制粒过程中易出现的粘辊问题，而且，亮氨酸为亲水性物质，亮氨酸的使用还避免了疏水性物质容易引发的颗粒剂溶化性不
合格，出现浑浊，影响外观和口感的缺陷。
[0012]在本专利技术的一个或多个实施方式中，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糊精中的一种或多种。在较为优选的实施方式中，所述填充剂为甘露醇。
[0013]在本专利技术的一个或多个实施方式中，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1
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5):(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含或由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂组成，其中乙酰半胱氨酸为药物活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糊精中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1
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5):(2.5
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10):(30
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45)；优选地，所述药物组合物中乙酰半胱氨酸、亮氨酸和填充剂的重量比为(1
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5):(5
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10):(32
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43)。4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由乙酰半胱氨酸、亮氨酸和甘露醇组成。5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还可以包含矫味剂和甜味剂；优选地，所述甜味剂选自三氯蔗糖、糖精钠和安赛蜜中的一种或多种；优选地，所述矫味剂选自橙味香精、草莓香精、蓝莓香精、菠萝香精、苹果香精、和樱桃香精中的一种或多种。6.根据权利要求1至5中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王芳，肖尧，李英梅，何淑旺，胡醒，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：