一类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂及在疾病治疗(尤其是抗肿瘤和抗菌)中的用途。属于医药领域。本发明专利技术提供了一类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂，这类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂与目前已经报道的硫氧还蛋白还原酶抑制剂在结构官能团和作用位点上有所不同。这类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂可以被癌细胞或者细菌中过表达的硫氧还蛋白还原酶蛋白选择性地识别，选择性地杀死肿瘤细胞或者感染的细菌，或者产生其他以硫氧还蛋白还原酶为靶点的新药理学作用，而对正常细胞影响比较小，达到新化学类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂靶向治疗的效果。还蛋白还原酶抑制剂靶向治疗的效果。
【技术实现步骤摘要】
一类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂及用途
[0001]本专利技术公开了一类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂及在疾病治疗(尤其是抗肿瘤和抗菌)中的用途。属于医药领域。
技术介绍
[0002]目前所报道的硫氧还蛋白还原酶抑制剂结构类型单一，不利于靶向硫氧还蛋白还原酶的药物发展和其生物学功能探究(Med.Res.Rev.，2019，39：5
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39)。因此，发展新化学类型硫氧还蛋白还原酶抑制剂并揭示其抗癌或者抗菌作用机制对药物研发和硫氧还蛋白还原酶生物学功能探究意义显著。
[0003]癌症是当今社会危害人类健康和生命的重大疾病之一。癌症的治疗不仅是医学的一大挑战，而且也导致了严重的社会与经济问题。近年来，利用癌细胞与正常细胞不同的生化特征实现恶性肿瘤的化学药物治疗备受学者关注。比如利用癌细胞与正常细胞之间抗氧化酶硫氧还蛋白还原酶的表达差异(Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794
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808)，发展特异性地靶向硫氧还蛋白还原酶的候选分子已经是靶向抗癌药物研究的热点之一。
[0004]现代抗菌化学疗法始于20世纪30年代，在接下来的四十年中，几乎发现了目前使用的所有的抗菌药物的类型。然而，对这些药物的细菌耐药性是目前国际公认的永久性和严重性的问题(Nat Rev Microbiol，2010，8(7)：501
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510)。因此，发现具有新颖作用方式的药物对于应对耐药性产生的威胁至关重要。基于目前许多抗菌药物的耐药与机体的氧化还原系统有关(J Med Chem，2017，60(8)：3221
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3240)，靶向机体氧化还原系统发展新作用类型且避免化疗耐药的新抗菌药物至关重要。
[0005]作为机体氧化还原系统的关键调控蛋白之一，硫氧还蛋白还原酶是一种同源二聚体的含硒蛋白，属于吡啶核苷酸
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二硫键氧化还原酶的黄素蛋白家族，它的结构包含FAD辅基、NADPH结合位点、以及二硫醇/二硫键基序的氧化还原活性位点。哺乳动物硫氧还蛋白还原酶是较大的蛋白质(每个亚基约55kDa)，且具有与谷胱甘肽还原酶类似的结构和催化机制。哺乳动物硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽还原酶之间最显著的区别是，哺乳动物硫氧还蛋白还原酶在其碳末端带有一个额外的延伸序列(～16个氨基酸)，其中包含一个独特但必不可少的硒半胱氨酸(Sec)残基(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93：1006
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1011；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97：5854
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5859)。半胱氨酸通过硒醇硫醇/硒烯硫醚交换反应形成另一个氧化还原活性位点。人类中至少存在三种哺乳动物的硫氧还蛋白还原酶亚型
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细胞质和细胞核中的硫氧还蛋白还原酶1，线粒体中的硫氧还蛋白还原酶2和睾丸组织特异的硫氧还蛋白还原酶3(也称为硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶)。尽管细胞定位不同，但硫氧还蛋白还原酶1和硫氧还蛋白还原酶2具有相似的结构和催化机理。
[0006]基于Hanahan和Weinberg对癌症特征的描述(Cell，2001，144：646
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674)，对于肿瘤的发展，细胞至少必须进行一些必要的改变，例如维持增殖信号，逃避生长抑制剂，抵抗细胞死亡，使复制永生，诱导血管生成，激活侵袭和转移，能量代谢的重新编程以及逃避免疫破坏(Cell，2001，144：646
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674)。越来越多的例子表明，氧化还原信号实际上参与了癌症的
所有上述特征(Antioxid.Redox Signal.，2016，25：300
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325)。由于硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白(Trx)系统是细胞氧化还原调节网络的核心参与者之一，因此大量研究和临床观察表明硫氧还蛋白还原酶/Trx系统与癌症发展密切相关(Curr.Opin.Pharmacol.，2007，7：392
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397；Semin.Cancer Biol.，2006，16：420
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426；Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794
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808)。
[0007]根据癌症的发生阶段，Trx系统在癌症的发展和传播中可以具有双向功能。在早期阶段，系统的直接抗氧化功能及其对其他抗氧化酶的支持可通过防御异种生物引起的氧化应激来预防正常的细胞恶性肿瘤。但是，一旦健康细胞启动了肿瘤表型，硫氧还蛋白还原酶/Trx的水平升高便会促进肿瘤的发展和转移，因为它们具有促生长，抗凋亡和支持血管生成的功能(Cancer Cell，2006，10：175
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176；Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794
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808)。因此，多数研究发现相对于正常组织，Trx系统在肿瘤组织中过表达(Trends Pharmacol Sci.，2017，38(9)：794
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808)。据报道，目前许多临床抗癌药物也会抑制硫氧还蛋白还原酶(Chem.Res.Toxicol.，2012，25：1502
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1511；Free Radic.Biol.Med.，2005，39：696
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703)。高水平的硫氧还蛋白还原酶/Trx对维持肿瘤表型和转移至关重要。认为转染功能性Trx也会促进癌细胞增殖(Cancer Res.，1996，56：5765
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5770)。与癌细胞对Trx系统的高度依赖相一致，研究发现突变Trx的功能位点，即阴性突变体Trx(C32S/C35S)的转染或硫氧还蛋白还原酶的耗竭会导致肿瘤进展和转移的延迟(Antioxid.Redox Signal.，2015，22：938
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950；J.Biol.Chem.，2006，281：13005
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13008)，这说明在此情况下，硫氧还蛋白还原酶/Trx的活性为是细胞生存和致瘤能力的关键介质。
[0008]Trx系统通过直接中和活性氧或通过还原抗氧化小分子为其他抗氧化剂提供电子的间接作用，在抗氧化剂防御中发挥重要作用(Biochem.Biophys.Res.Commun.，2000，277：443
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447；Biochim.Biophys.Acta，2009，1790：495
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526)。Trx系统的抗氧化功能有益于癌细胞的存活，因为与正常细胞相比，癌细胞通常具有更高水平的活性氧(Cancer Res.，1991，51：794
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798)。活性氧含量高使得癌细胞比正常细胞对活性氧更敏感，这为活性氧介导的癌症治疗奠定了基础(Cancer Cell，2006，10：241
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252)。目前许多癌症治疗方法，如化疗和放疗，都与活性氧的产生有关。高水平的Trx/硫氧还蛋本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一类新结构类型的硫氧还蛋白还原酶抑制剂，其特征在于含能与硫氧还蛋白还原酶共价结合的丙炔酰胺(2
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炔酰胺、丙
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炔酰胺)基团，其结构式为：式中R1、R2是芳环衍生物、杂环衍生物或者脂肪链衍生物取代基。2.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：张军民，房建国，许谦和，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：
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