一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，该化合物是一种HDAC6抑制剂，通过与胃癌细胞内金属离子鳌合形成稳定的配合物，从而抑制了胃癌细胞MGC

【技术实现步骤摘要】
一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤，尤其是胃癌严重威胁人类健康，尽管全球胃癌的总体发病率持续下降，但在西方国家，大多数患者仍被诊断为晚期疾病。在这些情况下，手术切除原发性肿瘤的治愈价值有限，并且发病率高。除了发展完善肿瘤的早期预防诊断技术之外，开发新型高效的抗肿瘤药物是治疗肿瘤的最基本手段。
[0003]组蛋白赖氨酸去乙酰化酶6(Histone deacetylase 6，HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族中最大的成员，具有独特的结构特征和底物特异性。研究发现，HDAC6在胃癌的发生发展中起着重要作用，其过表达可诱导正常细胞向胃癌细胞转化，引发癌症，可通过抑制HDAC6活性的方式阻碍胃癌的发生发展。但是，目前关于HDAC6抑制剂用于治疗胃癌的报道较少。由此可见，寻找高效、高选择性的HDAC6抑制剂对于胃癌的治疗及预后有着重要意义。

技术实现思路

[0004]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，该化合物不仅对HDAC6有较好的选择性抑制作用，而且对胃癌细胞MGC
‑
803具有较好的增殖抑制活性。
[0005]本专利技术的目的之二在于提供一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的制备方法。
[0006]本专利技术的目的之三在于提供含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的应用。
[0007]本专利技术的目的之一采用如下技术方案实现：
[0008]一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，具有结构通式Ⅰ[0009][0010]其中，R1为氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基；
[0011]R2为取代苯基或芳杂环，所述取代苯基的取代基为氢、C1‑
C3饱和烷烃、甲氧基、3,4
‑
二甲氧基、3,4,5
‑
三甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基；
[0012]R3为异羟肟酸、1,2
‑
苯二胺。
[0013]进一步地，所述R2为芳杂环时，所述芳杂环为萘、吲哚、吡啶、噻吩中的一种。
[0014]进一步地，所述R1、R2与R3选自下列基团的一种或多种：
[0015][0016][0017][0018][0019]本专利技术的目的之二通过采用如下技术方案实现：
[0020]含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0021][0022](1)将化合物A添加至溶剂A中组成反应体系进行开环反应，化合物B溶解于溶剂B中得到混合物，将所述混合物添加至所述反应体系中，进行脱水缩合反应，得到化合物C；
[0023]其中，首先将化合物A在溶剂A中进行开环反应，生成酮酸中间体，中间体在与带有羰基的苯乙酮(或其它乙酰基杂环)进行缩合反应，脱水生成化合物C。若直接采用一锅煮的方法，直接向靛红的乙醇溶液中加入固体氢氧化钾和苯乙酮，则反应将基本停留在靛红开环后的酮酸中间体状态，不能得到化合C。
[0024](2)将步骤(1)得到的化合物C溶解于溶剂C中，向其中加入缩合剂A并搅拌；再加入4
‑
氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐、三乙胺进行缩合反应，得到化合物D；
[0025](3)搅拌状态下将步骤(2)得到的化合物D加入到溶剂C中溶解，加入氢氧化钠，水解反应生产化合物E；
[0026](4)搅拌状态下将步骤(3)得到的化合物E溶解于溶剂D中，在缩合剂B或缩合剂C的作用下与邻(4
‑
氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)羟基胺或N
‑
BOC
‑
1,2苯二胺发生缩合反应，得到化合物F；
[0027](5)将步骤(4)得到的化合物F溶于溶剂C或溶剂D中与浓盐酸反应，得到具有结构通式Ⅰ的化合物；
[0028]其中R4为2
‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃基或乙酸叔丁酯基。
[0029]进一步地，所述步骤(1)中化合物A和化合物B的添加摩尔比为1:1.1。
[0030]进一步地，所述步骤(1)开环反应过程的温度为室温，开环过程在搅拌中进行，搅拌的速率为600～700rpm，反应时间为0.5h；脱水缩合反应的温度为75℃，反应时间为4～5h；
[0031]所述步骤(2)搅拌的速率为600～700rpm，缩合反应温度为室温，时间为2～3h；
[0032]所述步骤(3)搅拌的速率为600～700rpm，水解的温度为75℃，时间为4～5h；
[0033]所述步骤(4)搅拌的速率为600～700rpm，缩合反应温度为室温，时间为2～3h；
[0034]所述步骤(5)的反应在搅拌中进行，所述搅拌的速率为600～700rpm。
[0035]进一步地，所述溶剂A为33％氢氧化钾，溶剂B为乙醇，溶剂C为二氯甲烷，溶剂D为甲醇，溶剂E为N,N
‑
二甲基甲酰胺，溶剂F为1,4
‑
二氧六环。
[0036]进一步地，所述缩合剂A为为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑；缩合剂B为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯；缩合剂C为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和4
‑
二甲氨基吡啶。
[0037]本专利技术的目的之三采用如下技术方案实现：
[0038]含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的应用，所述含喹啉结构单元的芳杂环类化合物在制备抑制胃癌细胞增殖活性的药物。
[0039]进一步地，所述胃癌细胞为MGC
‑
803。
[0040]在本专利技术中，所述抑制胃癌细胞增殖活性的药物包括上述技术方案所述含喹啉结构单元的芳杂环类化合物中的至少一种和辅料；所述含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的含量优选为95％；本专利技术对于所述辅料没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的药学上可接受的辅料即可。
[0041]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0042]本专利技术提供了一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，该化合物是一种HDAC6抑制剂，通过与胃癌细胞内金属离子鳌合形成稳定的配合物，从而抑制了胃癌细胞MGC
‑
803的增殖活性。实验结果表明，与阳性对照SAHA相比，本专利技术提供的含喹啉结构单元的芳杂环类化合物不仅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ其中，R1为氢、卤素、甲基、二甲基、甲氧基、三氟甲基；R2为取代苯基或芳杂环，所述取代苯基的取代基为氢、C1‑
C3饱和烷烃、甲氧基、3,4
‑
二甲氧基、3,4,5
‑
三甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基；R3为异羟肟酸、1,2
‑
苯二胺。2.如权利要求1所述的含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，其特征在于，所述R2为芳杂环时，所述芳杂环为萘、吲哚、吡啶、噻吩中的一种。3.如权利要求1所述的含喹啉结构单元的芳杂环类化合物，其特征在于，所述R1、R2与R3选自下列基团的一种或多种：
4.如权利要求1所述的含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将化合物A添加至溶剂A中组成反应体系进行开环反应，化合物B溶解于溶剂B中得到混合物，将所述混合物添加至所述反应体系中，进行脱水缩合反应，得到化合物C；(2)将步骤(1)得到的化合物C溶解于溶剂C中，向其中加入缩合剂A并搅拌；再加入4
‑
氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐、三乙胺进行缩合反应，得到化合物D；(3)搅拌状态下将步骤(2)得到的化合物D加入到溶剂C中溶解，加入氢氧化钠，水解反应生产化合物E；(4)搅拌状态下将步骤(3)得到的化合物E溶解于溶剂D中，在缩合剂B或缩合剂C的作用下与邻(4
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氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)羟基胺或N
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BOC
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1,2苯二胺发生缩合反应，得到化合物F；(5)将步骤(4)得到的化合物F溶于溶剂C或溶剂D中与浓盐酸反应，得到具有结构通式Ⅰ的化合物；
其中R4为2
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甲氧基四氢
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2H
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吡喃基或乙酸叔丁酯基。5.如权利要求4所述的含喹啉结构单元的芳杂环类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物A和化合物B的添加摩尔比为1:1.1；所述步骤(2)化合物C与4
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氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐、三乙胺的添加摩尔比为1:1.1:2；所述步骤(3)化合物D与溶剂C的添加摩尔比为1:10；所述步骤(4)化合物E与邻(4
‑
氢
‑
2H
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【专利技术属性】
技术研发人员：马立英，高雅，李宜涵，朱元载，吴亚茜，赵兵，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：