{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸固体形式，组合物和用途制造技术

本文提供的是包含{[5

【技术实现步骤摘要】
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氯苯基)
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羟基吡啶
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羰基]氨基}乙酸固体形式，组合物和用途
[0001]本申请是申请日为2014年11月14日、题为《{[5
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氯苯基)
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羟基吡啶
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羰基]氨基}乙酸的固体形式，其组合物和用途》的中国专利技术专利申请201480073340.5的分案申请。
[0002]本申请要求2012年11月15日提交的美国临时申请NO.61/904,803的权益，通过引用将其全部内容合并在文本中。
1.专利

[0003]本文提供的是{[5
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氯苯基)
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羟基吡啶
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羰基]氨基}乙酸的固体形式，包含一种或更多种固体形式的组合物，生产所述固体形式的方法，以及它们用于治疗各种或其症状的方法。
[0004]2.专利技术背景
[0005]鉴于固体形式的改变可能影响各种物理和化学性质，其可能在加工、维持、保存、制剂、稳定性和生物利用率，以及其他重要的药学特征方面提供益处或缺点，药物化合物(I)的固体形式的鉴定和选择是复杂的。可能的药物固体包括晶体固体、无定形固体和其混合物。无定形固体的特征在于缺乏长程的结构顺序，而晶体固体的特征在于结构的周期性。药物固体的期望的种类取决于特定的应用；无定形固体有时基于例如提高的溶解分布被选择，而晶体固体对于例如物理或化学稳定性的性质可能是期望的(参见，例如，S.R.Vippagunta et al.，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:3
‑
26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001)48:27
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42)。
[0006]无论是晶体的还是无定形的，药物化合物(I)的可能的固体形式包括单一成分的和多成分的固体。单一成分的固体基本上由药物化合物(I)组成，没有其他化合物。在单一成分的晶体材料中的变化可能潜在地起因于多态性的现象，其中对于特定的药物化合物存在多种三维排布(参见，例如S.R.Byrn et al.，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI，West Lafayette)。利托那韦(Ritonavir)，一种被配制为软胶囊的HIV蛋白酶抑制物的例子强调了发现多晶型物的重要性。在产品发布约两年后，在制剂中一种新的难溶的多晶型物的未预料到的沉淀使得产品必需退出市场，直到开发出更为一致性的制剂(参见S.R.Chemburkar et al.，Org.Process Res.Dev.,(2000)4:413
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417)。
[0007]在药物化合物的可能的固体形式中其他的多样性可能来自于多成分固体的可能性。包含两种或更多种离子种类的晶体固体被称为盐(参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties，Selection and Use，P.H.Stahl and C.G.Wermuth，Eds.,(2002)，Wiley，Weinheim)。可能潜在地为药物化合物或其盐提供性质改善的其他类型的多成分固体包括，例如，水合物、溶剂化物、共
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晶体和笼形物(笼形物)等(参见，例如，S.R.Byrn et al.，Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI，West Lafayette)。此外，多成分晶体形式可能潜在地对多态性敏感，其中给定的多成分组合物可能以超过一种三维晶体排布的形式存在。在开发安全、有效、稳定和畅销的药物化合物中，固体形式的发
现是非常重要的。
[0008]在美国专利No.7,811,595中描述了一类新的脯氨酰羟化酶抑制物，以及它们治疗或预防可通过调节低氧可诱导因子(hypoxia
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inducible factor，HIF)脯氨酰羟化酶来改善的疾病的用途，通过引用将其全部合并在本文中。美国专利公开No.2012/0309977中描述了这种脯氨酰羟化酶抑制物的合成，通过引用将其全部合并在本文中。这种化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶，从而使HIFα稳定。作为稳定HIFα的结果，内源的促红细胞生成素(EPO)产生被提高。一种这样的化合物是{[5
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氯苯基)
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羟基吡啶
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羰基]氨基}乙酸(“化合物(I)”)，2007年6月26日提交的美国专利No.7,811,595中(特别参见第15
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17和25栏中的方案I和II，以及附随的合成过程)以及2012年6月5日提交的美国公开2012
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0309977(美国专利申请No.13/488,554)(特别参见[0254]–
[267]段)中公开了生产该化合物的方法，通过引用将它们每一个全部合并在本文中。
[0009]3.专利技术概述
[0010]本文提供的是包含{[5
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氯苯基)
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羟基吡啶
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羰基]氨基}乙酸(“化合物(I)”)的固体形式。在某些实施方式中，所述固体形式可以是单一成分晶体形式的化合物(I)。在某些可选择的实施方式中，所述固体形式可以是多成分晶体形式，包括但不限于化合物(I)的盐、共
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晶体、溶剂化物、水合物。在其他实施方式中，所述固体形式是化合物(I)的游离酸的单一成分无定形形式。在其他实施方式中，所述固体形式是多成分无定形形式，包括但不限于化合物(I)的盐。在此还提供的是包含所述固体形式的药物组合物，以及它们用于治疗或预防贫血(例如，继发于或相关于慢性肾病的贫血，继发于慢性心脏病的贫血，衰老特发性贫血，慢性疾病的贫血，脊髓发育不良综合征，骨髓纤维化，其他再生障碍性或发育不良性贫血，化学治疗诱导的贫血(包括用于治疗癌症、丙肝的化学治疗，或其他降低骨髓产生的长期药物治疗)，由失血引起的贫血，由缺铁引起的贫血，由维生素B12缺失引起的贫血，镰刀形红细胞病，或地中海贫血)的方法。本文提供的某些实施方式包括化合物(I)的固体形式，包括但不限于，非溶剂化的多晶型物、游离酸、盐和其他有用的固体形式。
[0011]在某些实施方式中，本专利技术涉及化合物(I)的形式A：
[0012][0013]其具有图1所示的X射线粉末衍射图案。在某些实施方式中，化合物(I)的形式A具有一X射线粉末衍射图案，其包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3
°
2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰，以及其中晶体的化合物(I)基本上没有化合物(I)的任何其他的晶体形式。
[0014]在某些实施方式中，化合物(I)的形式A在DSC热象图中的最大峰值温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.晶体的化合物(I)：其具有一X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3
°
2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰，其中所述晶体的化合物(I)基本上没有任何其他的晶体的化合物(I)。2.权利要求1的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于15％的任何其他的晶体的化合物(I)。3.权利要求2的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于10％的任何其他的晶体的化合物(I)。4.权利要求3的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于5％的任何其他的晶体的化合物(I)。5.晶体的化合物(I)：其具有一X射线粉末衍射，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3
°
2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰；以及其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。6.权利要求5的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于15％的无定形的化合物(I)。7.权利要求6的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于10％的无定形的化合物(I)。8.权利要求7的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含按重量计算小于5％的无定形的化合物(I)。9.化合物(I)的晶体化合物：
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：10.权利要求9的晶体的化合物，其具有一X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9、24.0和26.3
°
2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。11.权利要求9或10的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于100ppm的式(II)的化合物。12.权利要求11的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于50ppm的式(II)的化合物。13.权利要求12的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于10ppm的式(II)的化合物。14.权利要求13的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于1ppm的式(II)的化合物。15.晶体的化合物(I)：其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.5％纯的。16.权利要求15的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.6％纯的。17.权利要求16的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.7％纯的。18.权利要求17的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.8％纯的。
19.权利要求18的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)是至少99.9％纯的。20.权利要求15到19的任一项的晶体的化合物，其中通过HPLC测定的，所述晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：21.权利要求20的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于100ppm的式(II)的化合物。22.权利要求21的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于50ppm的式(II)的化合物。23.权利要求22的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于10ppm的式(II)的化合物。24.权利要求23的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于1ppm的式(II)的化合物。25.权利要求24的晶体的化合物，其中所述晶体的化合物包含小于GC/MS的可检测数量的式(II)的数量。26.药物组合物，包含权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。27.权利要求26的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体。28.口服剂型，包含权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。29.治疗贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用权利要求1到25的任一项的晶体的化合物。30.治疗贫血的方法，包括向患有贫血的患者施用权利要求27的药物组合物。31.权利要求29或30的方法，其中所述贫血是慢性肾病的贫血。32.制备晶体的化合物(I)的方法，包括：a)制备在有机溶剂中化合物(I)的溶液；b)使所述溶液超饱和来引起晶体形成；和c)分离所述晶体；其中所述晶体的化合物(I)基本上没有任何其他的晶体形式的化合物(I)；或
其中，通过GC/MC测定，晶体的化合物(I)基本上没有式(II)的化合物：或其中所述晶体的化合物(I)基本上没有无定形的化合物(I)。33.权利要求32的方法，其中所述晶体的化合物(I)具有X射线粉末衍射图案，包含在大约18.1、20.3、22.9 24.0和26.3
°
2θ处的一个、两个、三个、四个或五个峰。34.权利要求33的方法，其中通过HPLC测定的，所述方法(I)是至少9...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：阿克比治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：