一种TML型触发器分子及其制备方法和应用技术

本申请公开了一种TML型触发器分子及其制备方法和应用，具有A所示的结构：其中，PG

【技术实现步骤摘要】
一种TML型触发器分子及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及一种TML型触发器分子及其制备方法和应用，属于化学合成领域。

技术介绍

[0002]偕二甲基效应可以促进环化反应，这一现象被用于刺激可裂解化学，以实现对化学物质的可控释放。也就是说，偕二烷基被嵌入自消除间隔物以连接两个反应中心——一个潜在的亲核中心以及一个连接目标分子的亲电中心，在特定的化学环境或生物触发机制作用下生成的亲核中心可以快速引发分子内环化，在形成环化产物的同时释放出目标分子。例如，“三甲基锁”(trimethyl lock，简称TML)型触发器，是一类含有三个相邻甲基的邻羟基苯丙酸衍生物，作为特殊(化学或生物)触发机制下通过快速内酯化或内酰胺化释放光敏或生物活性分子的触发器，被应用于荧光指示剂、前药、药物输送以及智慧材料的合成与研究。
[0003]到目前为止，基于内酯化或内酰胺化的TML型触发器分子按引发机制的不同可以分为活性氧触发，缺氧/还原触发，酯酶活化和磷酸酯酶活化四种类型。在过去的三十年里，已报道的TML型触发器分子一直依赖于传统的多步骤合成，路线往往繁琐、冗长，总收率不高。缺氧/还原条件下诱发内酰胺化的TML型触发器分子，其传统的合成路径需7步，总收率大概5％；基于内酯化反应，酯酶活化的TML型触发器分子，其合成同样需经7步，总收率3％；磷酸酯酶活化的TML型触发器分子的合成路线与之相似；即使是最近报道的活性氧激发的TML型触发器分子，其合成也需4步，总收率44％。
[0004]综上所述，TML型触发器(羧酸前体)看似结构简单，传统的合成路径和方法不仅路线长、效率低，而且受限于起始原料的可获得性和价格，以及官能团对反应条件的耐受性，合成策略无法实现分子多样性，极大地限制了生物、医药、材料等领域中基于该类型分子合成的创新性研究。

技术实现思路

[0005]TML型触发器分子的合成，急需一条简洁高效，同时兼顾分子多样性目标的合成路线。通过逆合成分析可知，邻位取代的3
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芳基
‑
2,2
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二甲基丙酸可以由特戊酸与芳香偶联试剂经羧基导向的碳氢键活化/单芳基化反应一步合成。近年来该类型反应的研究已经取得了长足进步，尽管存在着多芳基化，以及邻位取代芳香偶联试剂的反应转化率低等不利因素，这样的合成策略仍然以其步骤和原子经济性，明显胜于传统的多步骤合成；同时，芳香碘代物是市售易得的偶联试剂，取代基的位置和种类丰富多样，而特戊酸更是大宗的化工原料——以二者为起始原料的碳氢键活化/单芳基化反应毫无疑问是合成TML型触发器分子的最简洁高效，同时可能兼顾分子多样性目标的合成策略。
[0006]本申请要解决的技术问题为：突破TML型触发器分子繁琐冗长的传统合成方法，开发一种特戊酸与多种邻位取代芳基碘化物的单选择性β
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C(sp3)
‑
H键芳基化反应，特别是邻位含有可激活取代基的芳基碘化物，经济、高效地合成TML型触发器(羧酸)分子。
[0007]根据本申请的一个方面，提供一种TML型触发器分子，所述TML型触发器分子具有A所示的结构：
[0008][0009]其中，PG
‑
Nu选自频哪醇硼酸酯基、硝基、乙酰氧基或磷酰氧基；
[0010]R
’
选自C1～C12的烷基、C6～C18的芳基、酯基、烷氧基或硝基；
[0011]PG
‑
Nu和R
’
不同时为硝基。
[0012]所述烷基选自C1～C12的烷基；
[0013]所述芳基选自苯环及其衍生物；
[0014]所述苯环的衍生物选自甲苯或乙苯；
[0015]所述酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或甲酸叔丁酯基中的一种；
[0016]所述烷氧基选自C1～C5的烷氧基。
[0017]所述TML型触发器分子选自具有A1、A2、A3、A4或A5所示的结构的化合物中的一种；
[0018][0019]根据本申请的另一个方面，提供一种上述的TML型触发器分子的制备方法，
[0020]当所述PG
‑
Nu选自硝基时，至少包括以下步骤：
[0021]将含有特戊酸和邻位取代的芳基碘化物的原料与催化剂、碱、配体、银盐添加剂和有机溶剂混合，反应，得到所述TML型触发器分子；
[0022]当所述PG
‑
Nu选自频哪醇硼酸酯基、乙酰氧基或磷酰氧基时，至少包括以下步骤：
[0023]将含有特戊酸和邻位取代的芳基碘化物的原料与催化剂、碱、配体、银盐添加剂和有机溶剂混合，反应，得到所述TML型触发器分子前体；
[0024]对所述TML型触发器分子前体进行特异性处理，得到所述TML型触发器分子。
[0025]所述邻位取代的芳基碘化物具有B所示的结构：
[0026][0027]其中，R选自硝基、卤素原子或烷氧基；
[0028]所述卤素原子选自溴原子或氯原子；
[0029]所述烷氧基选自甲氧基；
[0030]所述原料中，所述特戊酸与所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔比为8：1～4：1；
[0031]所述碱选自磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的至少一种。
[0032]所述碱的摩尔量为所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的25～200％；
[0033]所述催化剂选自+2价的金属钯盐；
[0034]+2价的金属钯盐选自醋酸钯、氯化钯、溴化钯等，至少一种；
[0035]所述催化剂的摩尔量为所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的5～10％；
[0036]所述配体选自氮端酰基保护的氨基酸；
[0037]所述氮端酰基保护的氨基酸选自N
‑
乙酰基
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甘氨酸、N
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乙酰基
‑
苯丙氨酸或N
‑
乙酰基
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亮氨酸等，至少一种；
[0038]所述配体的摩尔量为所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的10～20％；
[0039]所述银盐添加剂选自醋酸银、碳酸银或硝酸银等，至少一种；
[0040]所述银盐添加剂的摩尔量为所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的100～300％；
[0041]所述有机溶剂选自六氟异丙醇、叔丁醇或叔戊醇等，至少一种；
[0042]所述有机溶剂的用量所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的比例为2.5L：1mol～25L：1mol。
[0043]所述反应的气氛为非活性气体气氛；
[0044]所述非活性气体气氛包括氮气、氩气或氦气中的至少一种；
[0045]所述反应的温度为50～100℃；
[0046]所述反应的时间为12～48h。
[0047]当所述PG
‑
Nu选自频哪醇硼酸酯基时，所述R选自所述卤素原子；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TML型触发器分子，其特征在于，所述TML型触发器分子具有A所示的结构：其中，PG
‑
Nu选自频哪醇硼酸酯基、硝基、乙酰氧基或磷酰氧基；R
’
选自C1～C12的烷基、C6～C18的芳基、酯基、烷氧基或硝基；PG
‑
Nu和R
’
不同时为硝基。2.根据权利要求1所述的TML型触发器分子，其特征在于，所述烷基选自C1～C12的烷基；所述芳基选自苯环及其衍生物；优选地，所述苯环的衍生物选自甲苯或乙苯；所述酯基选自甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或甲酸叔丁酯基中的一种；所述烷氧基选自C1～C5的烷氧基。3.根据权利要求1所述的TML型触发器分子，其特征在于，所述TML型触发器分子选自具有A1、A2、A3、A4或A5所示的结构的化合物中的一种；
4.一种权利要求1～3任一项所述的TML型触发器分子的制备方法，其特征在于，当所述PG
‑
Nu选自硝基时，至少包括以下步骤：将含有特戊酸和邻位取代的芳基碘化物的原料与催化剂、碱、配体、银盐添加剂和有机溶剂混合，反应，得到所述TML型触发器分子；当所述PG
‑
Nu选自频哪醇硼酸酯基、乙酰氧基或磷酰氧基时，至少包括以下步骤：将含有特戊酸和邻位取代的芳基碘化物的原料与催化剂、碱、配体、银盐添加剂和有机溶剂混合，反应，得到所述TML型触发器分子前体；对所述TML型触发器分子前体进行特异性处理，得到所述TML型触发器分子。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述邻位取代的芳基碘化物具有B所示的结构：其中，R选自硝基、卤素原子或烷氧基；
优选地，所述卤素原子选自溴原子或氯原子；优选地，所述烷氧基选自甲氧基；优选地，所述原料中，所述特戊酸与所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔比为8：1～4：1；优选地，所述碱选自磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的至少一种；优选地，所述碱的摩尔量为所述邻位取代的芳基碘化物的摩尔量的25～...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜宇，黄永亮，苏伟平，
申请(专利权)人：中国科学院福建物质结构研究所，
类型：发明
国别省市：