一种合成那氟沙星中间体的方法技术

一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体的技术领域。该方法在还原制备那氟沙星中间体时引用一种新型自制10%Ni/C催化剂，催化活性高，价格低廉，反应条件温和，常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95%以上。新型10%

【技术实现步骤摘要】
一种合成那氟沙星中间体的方法


[0001]本专利技术涉及研发一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体


技术介绍

[0002]那氟沙星(Levetiracetam)，别名那地沙星，是一种灰白色结晶固体的化学品。那氟沙星是由日本大冢公司开发研制的第三代喹诺酮类抗菌药，1993年以1％软膏首次在日本上市用于治疗痤疮(俗称粉刺,是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病，好发于青春期)，那氟沙星是一种新型的DNA拓扑异构酶抑制剂。对G+菌、G
‑
菌、厌氧菌等都有效，而且对产生b
‑
内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效，对皮肤感染主要致病菌痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度仅为0.78mg/ml。目前使用其1％软膏治疗痤疮和毛囊炎，疗效高，有效率高达81.3％，副作用小，3946例患者中只有56例出现副作用，比率为1.42％左右。
[0003]但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在氢化还原脱溴时，反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生重金属和有机大量溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目是在加氢还原脱卤素时，引用一种新型10％Ni/C催化剂作为催化剂，对于新型10％Ni/C催化剂这样的复合材料催化剂，在常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95％以上。新型10％Ni/C催化剂代替传统Pd金属催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
[0005]本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]一种高效合成那氟沙星中间体的的方法，那氟沙星中间体的结构式如下：
[0007][0008]该方法包括如下步骤：
[0009]一种合成那氟沙星中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
[0010][0011]在三口烧瓶里，依次加入稀盐酸、七水硫酸亚铁、硼酸和N
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二氟苯基)乙酰胺，升温后缓慢向反应瓶中滴加巴豆醛，滴加完保温2
‑
4h，降温至0～5℃，搅拌、过滤、淋洗，向滤液中滴加氢氧化钠至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌、过滤，得到8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉；
[0012]所述N
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二氟苯基)乙酰胺与巴豆醛的摩尔比为1:1
‑
1.2；
[0013][0014]将8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口烧瓶里，加入5％(8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉重量的5％，不是摩尔比)的10％
‑
Ni/C催化剂，通入H2、搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；过滤、浓缩，加入水和二氯甲烷，分层；浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉；
[0015]所述10％
‑
Ni/C催化剂是8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉用量的2％
‑
8％。
[0016][0017]将乙氧基甲叉丙二酸二乙酯、5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉加入三口瓶，升温至130
‑
150℃，反应3
‑
5h，然后分批向反应瓶中加入多聚磷酸，加完继续保温反应1
‑
2h，反应结束，加入乙醇盐酸水，升温至回流，降温后搅拌、过滤，干燥得到目标产物；
[0018]所述5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基
‑
1,2,3,4
‑
四氢喹啉、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯与多聚磷酸的摩尔比为1
‑
1.2:1.5
‑
1.8:1.5
‑
1.8。
[0019]所述10％Ni/C催化剂的制备方法：将10g硝酸镍加入到1000g水中搅拌1h，配置1％的浸渍液，将稀硝酸处理过的活性炭90g加入浸渍液中，浸渍24小时，80℃，恒温干燥至凝固，减压120℃，脱水3小时，自然冷却，得到100g 10％
‑
Ni/C催化剂。
[0020]本专利技术的有益效果是：那氟沙星作为一种非常重要的医药产品，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。在加氢还原脱卤素时我们通过引用新型10％Ni/C这样的复合材料催化剂，代替传统用Pd重金属催化剂，甲醇作为有机溶剂反应体系，优化了反应方案，使得反
应的产率大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加。并且因为反应转化率的提高能，所以不需要每步中间体的纯化，只需要简单出料，即可根据加料投料一起直接反应。改善了反应中产生的重金属，有机溶剂造成的环境污染和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
附图说明
[0021]图1是目标产物的液相色谱。
具体实施方式
[0022]下面通过实施例对本专利技术作进一步说明，目的在于更好理解本专利技术的内容。因此所举实例并不限制本专利技术的保护范围。
[0023]实施例1：8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉
[0024][0025]在2升三口烧瓶里，依次加入1250mL(5V)10％盐酸，25.0g七水硫酸亚铁，247.3g(4.0eq，4.0mol)硼酸，250.0g(1.0eq，1.0mol)N
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二氟苯基)乙酰胺,升温100℃，缓慢向反应瓶中滴加77(1.1eq，1.1mol)巴豆醛，滴加完保温2h，降温至0～5℃，搅拌1小时过滤，用250mL(1V)水淋洗滤饼，合并滤液，控制温度25℃以下，向滤液中滴加10％氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成那氟沙星中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：在三口烧瓶里，依次加入稀盐酸、七水硫酸亚铁、硼酸和N
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二氟苯基)乙酰胺，升温后缓慢向反应瓶中滴加巴豆醛，滴加完保温2
‑
4h，降温至0～5℃，搅拌、过滤、淋洗，向滤液中滴加氢氧化钠至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌、过滤，得到8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉；所述N
‑
(2
‑
溴
‑
4,5
‑
二氟苯基)乙酰胺与巴豆醛的摩尔比为1:1
‑
1.2；将8
‑
溴
‑
5,6
‑
二氟
‑2‑
甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口烧瓶里，加入10％
‑
Ni/C催化剂，通入H2、搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；过滤、浓缩，加入水和二氯甲烷，分层；浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物5,6
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：方典军，潘刚，张铭锡，魏克思，赵庆迪，付朋，姜云功，
申请(专利权)人：北京世纪迈劲生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：