用于革兰氏阳性菌选择性杀伤的基于罗丹明的AIE光敏剂及其凝胶敷料制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用于革兰氏阳性菌选择性杀伤的基于罗丹明的AIE光敏剂制备方法和应用，所述聚集诱导发光光敏剂的结构式如下所示；由于光敏剂还结合水凝胶性质，从而不仅对伤口感染模型具有高效光动力抑菌功能，还可借助水凝胶的性质实现促伤口愈合，进一步扩展光敏剂在抗菌治疗领域的应用。敏剂在抗菌治疗领域的应用。敏剂在抗菌治疗领域的应用。

【技术实现步骤摘要】
用于革兰氏阳性菌选择性杀伤的基于罗丹明的AIE光敏剂及其凝胶敷料制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物材料及生物医学
，具体涉及可对革兰氏阳性菌鉴别且选择性高效杀伤的基于罗丹明的聚集诱导发光(AIE)光敏剂的合成制备方法、AIE光敏剂水凝胶对耐药菌伤口感染的光动力治疗及促伤口愈合的应用。

技术介绍

[0002]伤口感染是临床常见的疾病之一，尤其常发生在手术切口和烧伤中
[1]。如果不及时治疗，细菌会在皮肤表面甚至体内大量繁殖，严重威胁人体健康甚至生命
[2]。抗生素疗法是目前最常用、最有效的抗菌疗法。而细菌种类繁多，主要分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。因此，实现细菌种类的快速鉴定对于选择合适的抗生素对细菌进行针对性治疗非常重要。然而，目前的细菌鉴定技术，如革兰氏染色法、平板培养法、基因相关技术、免疫学方法等，往往费时、费钱、费力，对患者的及时治疗极为不利
[3]。此外，随着抗生素的滥用，细菌对药物的耐药性不断增强。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现就是抗生素滥用的后果，这也使得治疗更加困难，患者的生命风险指数更高。因此，寻求和开发一种不会引起细菌耐药性的治疗方法对于细菌感染的治疗具有重要意义。
[0003]近年来，光动力疗法(PDT)的研究为解决细菌耐药性问题提供了可能。与抗生素疗法的机制不同，光动力疗法通过光敏剂产生有害的活性氧(ROS)，从而可破坏细菌的DNA或细胞壁，使细菌快速死亡
[4]。这种可快速破坏细菌形态的治疗机制很难使细菌再生并产生耐药性。然而，目前开发的光敏剂大多水溶性差，普遍具有聚集诱导荧光猝灭(ACQ)效应，限制了光敏剂与细菌膜的相互作用，以及ROS产率较低，从而降低了对细菌的光动力治疗效果。唐本忠等人提出的聚集诱导荧光增强(AIE)光敏剂则打破了ACQ的限制
[5]。但目前的AIE光敏剂主要是基于三苯胺和四苯乙烯的结构设计，且大多激发波长短，限制组织透光深度和实际临床治疗应用。此外，已报道的AIE光敏剂大多不具备鉴别不同类型细菌的功能。
[0004]罗丹明是一类具有生物安全性和优异水溶性的染料，许多生物商业染料都是基于罗丹明母体结构设计。但这类染料激发波长短、荧光发射强、系间串跃效率低，导致活性氧产率低。因此，基于罗丹明的具有近红外(NIR)吸收发射及AIE性能的光敏剂未见报道。此外，Carbomer
‑
940常被用于制备医用凝胶。因此，有AIE效应的光敏剂，可进一步与Carbomer
‑
940结合，制成具有PDT功能的可注射水凝胶伤口敷料，这不仅使光敏剂更方便、更长时间地附着在伤口表面，还可利用水凝胶保持湿润的伤口环境和允许氧气渗透的优点促进伤口愈合
[6]。这种新策略充分利用了水凝胶的特性，同时也提高了光敏剂的临床适用性。不仅简单有效，而且可适用于各种常见的具有AIE效果的光敏剂。
[0005]参考文献
[0006][1]M.Herron,A.Agarwal,P.R.Kierski,D.F.Calderon,L.B.T eixeira,M.J.Schurr,C.J.Murphy,C.J.Czuprynski,J.F.McAnulty,N.L.Abbott,Adv.Healthcare Mater.2014,3,916.
[0007][2]A.Langdon,N.Crook,G.Dantas,Genome Med.2016,8,39.
[0008][3]J.Wang,X.Wang,Y.Li,S.Yan,Q.Zhou,B.Gao,J.Peng,J.Du,Q.Fu,S.Jia,J.Zhang,L.Zhan,Anal.Sci.2012,28,237.
[0009][4]H.Chen,S.Li,M Wu,Kenry,Z.Huang,C.S.Lee,B Liu,Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,632.
[0010][5]J.Luo,Z.Xie,J.W.Y.Lam,L.Cheng,H.Chen,C.Qiu,H.S.Kwok,X.Zhan,Y.Liu,D.Zhu,B.Z.Tang,Chem.Commun.2001,1740.
[0011][6]X.Zhao,Y.Liang,Y.Huang,J.He,Y.Han,B.Guo,Adv.Funct.Mater.2020,30,1910748.

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种可对革兰氏阳性菌鉴别且选择性高效杀伤的基于罗丹明的聚集诱导发光(AIE)光敏剂(CS
‑
2I)及其制备方法，并且进一步提供该光敏剂与卡波姆940利用简单物理共混法制备复合水凝胶(CS
‑
2I@gel)抗菌敷料的方法。同时提供其在小鼠活体伤口感染治疗中的应用。由于上述光敏剂还结合水凝胶性质，从而对伤口感染模型不仅具有高效光动力抑菌功能，还可借助水凝胶的性质实现促伤口愈合，进一步扩展光敏剂在抗菌治疗领域的应用。
[0013]一种可对革兰氏阳性菌鉴别且选择性高效杀伤的基于罗丹明的聚集诱导发光(AIE)光敏剂，所述可对革兰氏阳性菌鉴别且高效杀伤的AIE光敏剂以罗丹明染料为荧光团母体，并通过分子共轭以及重原子修饰使其具有近红外光照下生成活性氧的能力，并且可在水溶液中利用H聚集的方式自组装形成纳米粒子。所述对革兰氏阳性菌鉴别且高效杀伤的AIE光敏剂的结构式如下所示：
[0014][0015]上述光敏剂的制备方法以及反应式如下：
[0016][0017]CS
‑
2I光敏剂合成路线：
[0018](1)化合物1的合成：将环己酮逐滴添加到浓H2SO4中并冷却至0
‑
4℃。然后，在剧烈搅拌下分部分添加2
‑
(4
‑
二乙氨基
‑2‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸。将反应混合物在90℃下加热2
‑
4h，反应结束后冷却，并倒入冰水中。然后添加高氯酸，过滤所得沉淀物并用冷水洗涤，获得红色固体中间体化合物1用于下一步，无需进一步纯化。
[0019]基于以上技术方案，优选的，所述环己酮与浓H2SO4比例为32mmol：40
‑
60mL，优选为32mmol：50mL；所述环己酮与2
‑
(4
‑
二乙氨基
‑2‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸的摩尔比为2
‑
3:1，优选为2:1。
[0020]基于以上技术方案，优选的，所述浓H2SO4的浓度(质量分数)为98％。
[0021]基于以上技术方案，优选的，所述高氯酸的浓度为70％。
[0022]基于以上技术方案，优选的，当所述环己酮为32mmol、浓H2SO4为50mL时，冰水的用量为200g，高氯酸的浓度为70％，其用量为3.5mL，冷水的用量为200mL。
[0023](2)化合物CS
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于革兰氏阳性菌鉴别且选择性杀伤的基于罗丹明的聚集诱导发光光敏剂，其特征在于，所述聚集诱导发光光敏剂的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂，其特征在于，包括如下步骤：(1)化合物1的合成：将环己酮逐滴添加到浓H2SO4中并冷却至0
‑
4℃，然后，在搅拌下添加2
‑
(4
‑
二乙氨基
‑2‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸，将反应混合物在90℃下加热2
‑
4h，获得化合物1；(2)化合物CS
‑
2I的合成：将所得化合物1与3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲醛加入至冰乙酸中，加热至80
‑
100℃反应过夜，获得化合物CS
‑
2I；反应式如下：3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在化合物1的合成过程中，所述环己酮与浓H2SO4比例为32mmol：40
‑
60mL；所述浓H2SO4的质量分数为98％。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在化合物1的合成过程中，反应结束后冷却，并倒入冰水中，然后添加高氯酸，过滤所得沉淀物并用冷水洗涤，获得化合物1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王静云，曾爽，刘晓胜，李海东，陈麒先，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：