用于治疗镰状细胞病的数个否决细胞的用途制造技术

公开了一种治疗或预防有需要的一受试者的一镰状细胞病的方法。所述方法包括：(a)将数个未成熟造血细胞移植到所述受试者体内；及(b)向所述受试者施用一治疗有效量的数个非GVHD诱导抗第三方细胞的一分离族群，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群包括具有一中枢记忆T淋巴细胞表型的数个细胞，所述数个细胞是数个耐受诱导细胞并且能够在移植后归巢至所述数个淋巴结。归巢至所述数个淋巴结。归巢至所述数个淋巴结。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗镰状细胞病的数个否决细胞的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请主张2019年11月5日申请的美国临时专利申请案第62/930,634号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
[0003]
与
技术介绍

[0004]在其一些实施例中，本专利技术涉及包含中枢记忆T淋巴细胞表型的诱导耐受的抗第三方细胞的用途，作为用于治疗镰状细胞病的造血干细胞移植的辅助治疗。
[0005]镰状细胞病(SCD)是指一组影响血红蛋白的常见遗传疾病，红血球细胞(红血球细胞)中的分子将氧气输送到整个身体的细胞。血红蛋白由四个蛋白质亚基组成，通常，两个亚基称为α
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珠蛋白，两个亚基称为β
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珠蛋白。所述HBB基因的不同突变导致各种版本的β
‑
珠蛋白。一个特殊的HBB基因突变会产生一种异常版本的β
‑
珠蛋白，称为血红蛋白S(HbS)。所述HBB基因的其他突变导致额外的β
‑
珠蛋白异常版本，例如血红蛋白C(HbC)及血红蛋白E(HbE)。一镰状细胞病患者通常遗传两个异常血红蛋白基因，一个来自父母双方。在镰状细胞病中，两个异常基因中的至少一个所述编码个非典型HbS分子，这种异常HbS是由一在所述编码基因中谷氨酸的单一缬氨酸取代引起的用于人β
‑
珠蛋白亚基(beta
‑
globin subunit)。这种HbS突变增加了红血球细胞的刚性并扭曲了它们的细胞膜，导致镰状红血球细胞。其他与镰状细胞病中的HbS相关的异常血红蛋白基因包括HbC、HbE及与β
‑
地中海贫血表型相关的突变HBB基因。
[0006]镰状红血球细胞的可塑性及流变特性受损，并显示出细胞对血管内皮的粘附改变。所述镰状细胞病的临床表现多种多样，包括血管闭塞性危象、贫血、阴茎异常勃起、脾隔离症、急性胸综合征、再生障碍性危象、溶血性危象、中风、坏死、急性呼吸窘迫综合征及一增加对感染的易感性。镰状细胞病可导致眼睛、肾脏、肺、大脑、肝脏、心脏、骨骼、关节及脾脏等器官的慢性功能障碍，这与显着的死亡率及发病率有关。
[0007]尽管镰状细胞病(SCD)可以使用延长生命的药物治疗，但异基因造血干细胞移植(HSCT)被认为是一种首选治疗方法[Ozdogu等人，骨髓移植Bone Marrow Transplant 92018)53(7):880
‑
890)]。然而，HSCT存在一些局限性，包括条件相关毒性及移植物抗宿主病(GVHD)，尤其是在使用MHC不同移植物时。虽然所述在降低强度调节(RIC)下使用T细胞耗竭HSCT(TD
‑
HSCT)可以有效降低GVHD及调节毒性的风险，但仍然排斥TD
‑
HSCT一个挑战。Reisner及其同事[Ophir等人。血液Blood(2013)121(7):1220
‑
1228]先前在野生型小鼠中证明，可以使用来自供体的否决细胞来克服这一障碍。
[0008]否决活性基于某些细胞攻击宿主CTL前体(CTLp)的能力，所述前体针对在否决细胞本身上表达的抗原，保留不针对所述否决细胞的细胞包括防御病原体所需的T细胞。中枢记忆CD8
+
T细胞在移植时表现出所述最强大的否决活性，然而，这些细胞也具有显着的移植物抗宿主(GVH)活性。Reisner及其同事通过在有利于中枢记忆表型表达的培养条件下，分别针对3
rd
方MHC或病毒抗原扩增初始或记忆CD8
+
T细胞，从而克服了这一问题。这种具有明显否决权的抗3
rd
党中枢记忆CD8
+
T细胞(Tcm)在完全不匹配的接受者中也表现出GVHD风险降低[Reisner Y，Or
‑
Geva N.，Semin Hematol。(2019)56(3):173
‑
182]。
[0009]已经考虑了各种方法来产生没有GVH反应性的耐受诱导细胞以及将其用作移植物移植的辅助治疗，其中一些总结如下。
[0010]PCT公开号WO 2001/049243公开了非同种异体反应性抗第三方细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，其中非同种异体反应性抗第三方CTL通过引导所述供体的T淋巴细胞对抗3
rd
‑
party刺激剂在没有外源性IL
‑
2的情况下。这种方法基于观察到只有激活的细胞毒性T淋巴细胞前体(CTLp)能够在所述原代培养中的IL
‑
2剥夺中存活(IL
‑
2饥饿导致非细胞凋亡诱导的T细胞)。将这些抗3
rd
方否决CTLs引入接受者(连同一移植物)在不诱导移植物GVHD的情况下防止了移植物排斥。
[0011]PCT公开号WO 2007/023491公开了所述在受试者中使用致耐受性细胞减少或预防一非同源移植物的移植排斥。所述公开的耐受性T调节细胞(例如CD4
+
CD25
+
细胞)可以来自与受试者及移植物(例如骨髓)可以来自与所述受试者同种异体或异种的任何移植物供体。
[0012]PCT公开号WO 2002/102971公开了所述使用包含增强的否决活性的培养的造血祖细胞(HPC)用于诱导对从供体移植到一接受者的移植物的耐受性。公开的致耐受性细胞优选表达CD33并且在所述移植物(例如细胞或器官移植)移植之前、同时或之后施用。
[0013]PCT公开号WO 2010/049935及WO 2012/032526公开了分离的细胞群，其包含具有一Tcm表型的非GVHD诱导抗第三方细胞，细胞是耐受诱导细胞并且能够在移植后归巢到淋巴结。具体而言，WO 2010/049935及WO 2012/032526教导了未成熟造血干细胞与抗第三方Tcm细胞的共同移植。使用所述抗第三方Tcm细胞能够植入未成熟的造血细胞，而不会出现移植物抗宿主病(GVHD)。
[0014]PCT公开号WO 2013/035099及WO 2018/002924公开了产生包含具有一Tcm表型的抗第三方细胞的分离细胞群的方法，细胞是耐受诱导细胞及/或具有抗疾病活性，并且能够在移植后归巢至所述淋巴结。

技术实现思路

[0015]根据本专利技术的数个实施例的一方面，提供了一种治疗或预防有需要的一受试者的一镰状细胞病的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016](a)将数个未成熟造血细胞移植到所述受试者体内；及
[0017](b)向所述受试者施用一治疗有效量的数个非GVHD诱导抗第三方细胞的一分离族群，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群包括具有一中枢记忆T淋巴细胞表型的数个细胞，所述数个细胞是数个耐受诱导细胞并且能够在移植后归巢至所述数个淋巴结，从而治疗所述受试者的所述镰状细胞病。
[0018]根据本专利技术的数个实施例的一方面，提供了一种未成熟造血细胞移植及一治疗有效量的数个非G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防有需要的一受试者的一镰状细胞病的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)将数个未成熟造血细胞移植到所述受试者体内；及(b)向所述受试者施用一治疗有效量的数个非GVHD诱导抗第三方细胞的一分离族群，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群包括具有一中枢记忆T淋巴细胞表型的数个细胞，所述数个细胞是数个耐受诱导细胞并且能够在移植后归巢至所述数个淋巴结，从而治疗所述受试者的所述镰状细胞病。2.一种未成熟造血细胞移植及一治疗有效量的数个非GVHD诱导抗第三方细胞的一分离族群，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群包括具有一中枢记忆T淋巴细胞表型的数个细胞，所述数个细胞是数个耐受诱导细胞并且能够在移植后归巢至所述数个淋巴结，用于治疗或预防有需要的一受试者的镰状细胞病。3.如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群是用于与所述未成熟造血细胞移植同时施用。4.如权利要求1所述的方法、或如权利要求2所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群是用于所述未成熟造血细胞移植后的施用。5.如权利要求1、3或4中任一项所述的方法、或如权利要求2
‑
4中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群是在所述未成熟造血细胞移植后的第1至20天施用。6.如权利要求1或3至5中任一项所述的方法、或如权利要求2至5中任一项所述的未成熟造血细胞移植物及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群是在所述未成熟造血细胞移植后第7天施用。7.如权利要求1或3至6中任一项所述的方法、或如权利要求2至6中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群以每公斤理想体重的至少0.5x106CD8+细胞的一剂量施用。8.如权利要求1或3至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群用于减少移植排斥及/或诱导供体特异性耐受。9.如权利要求2至7中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，使用所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群作为一辅助治疗，以减少移植排斥及/或诱导供体特异性耐受。10.如权利要求1或3至8中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群通过一方法产生，所述方法包括以下步骤：(a)将数个外周血单核细胞与在缺乏数个细胞因子的一培养物中的一或数个第三方抗原接触，以允许数个抗原反应性细胞的富集；及(b)在所述数个细胞因子存在下培养由步骤(a)产生的所述数个细胞，以允许包括所述中枢记忆T淋巴细胞表型的数个细胞的增殖，从而产生所述数个非GVHD诱导抗第三方细胞。
11.如权利要求10所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，进一步包括在与所述一或数个第三方抗原接触之前从所述数个外周血单核细胞中消耗数个CD4
+
及/或CD56
+
表达细胞。12.如权利要求10至11中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，进一步包括选择数个CD45RA
+
表达细胞，以获得表达一CD45RA
+
CD8
+
表型的数个初始T细胞的一族群。13.如权利要求10至11中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，进一步包括消耗数个CD45RA
+
表达细胞，以获得富含数个记忆T细胞的一族群，所述数个记忆T细胞表达一CD45RA
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CD8
+
表型。14.如权利要求10至13中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，步骤(a)中与所述一或数个抗原的所述接触是在IL
‑
21的存在下起作用。15.如权利要求10至14中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，在所述数个细胞因子存在下培养由步骤(a)产生的所述数个细胞的步骤包括在IL
‑
15的存在下培养所述数个细胞。16.如权利要求10至15中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，在所述数个细胞因子存在下培养由步骤(a)产生的所述数个细胞的步骤包括在IL
‑
21、IL
‑
15及/或IL
‑
7的存在下培养所述数个细胞。17.如权利要求10至16中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述一或数个抗原选自由一病毒抗原、一细菌抗原、一肿瘤抗原、一自身免疫性疾病相关抗原、一蛋白质提取物、一纯化蛋白质及一合成肽组成的群组。18.如权利要求10至17中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述一或数个抗原由数个同源抗原呈现细胞、数个非同源抗原呈现细胞、数个人工载体或数个人工抗原呈现细胞所呈现。19.如权利要求10至18中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述一或数个抗原由与所述数个外周血单核细胞同源的数个抗原呈现细胞所呈现。20.如权利要求10至19中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述一或数个抗原包括数个刺激细胞，所述数个刺激细胞选自从数个外周血淋巴细胞、脾脏或数个淋巴结、细胞因子动员的数个PBL、体外扩增的数个抗原呈现细胞、体外扩增的数个树突状细胞及数个人工抗原呈现细胞中纯化的数个细胞所组成的群组。21.如权利要求10至20中任一项所述的方法或未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，进一步包括选择CD3
+
、CD8
+
、CD62L
+
、CD45RA
‑
、CD45RO
+
特征。22.如权利要求1、3至8或10至21中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9至21中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个未成熟造血细胞包括数个T细胞耗尽的未成熟造血细胞。
23.如权利要求1、3至8或10至22中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9至22中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个未成熟造血细胞包括所述受试者的每公斤理想体重的至少5
×
106个CD34
+
细胞。24.如权利要求1、3至8或10至23中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9至23中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个未成熟造血细胞耗尽了CD3
+
及/或CD19
+
表达细胞。25.如权利要求1、3至8或10至24中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9至24中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个未成熟造血细胞包括少于所述受试者的每公斤理想体重的5
×
105个CD3
+
表达细胞。26.如权利要求1、3至8或10至25中任一项所述的方法、或如权利要求2至7或9至25中任一项所述的未成熟造血细胞移植及数个非GVHD诱导抗第三方细胞的分离族群的用途，其特征在于，所述数个未成熟造血细胞移植与所述受试者是非同源的。...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚尔，
申请(专利权)人：得克萨斯系统大学评议会，
类型：发明
国别省市：