【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及二芳基巨环化合物的组合疗法
[0001]本专利技术涉及用二芳基巨环与KRAS抑制剂，如KRAS G12C抑制剂的组合来治疗癌症的方法和组合物。
技术介绍
[0002]柯尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物KRAS是三个RAS蛋白家族成员(N、H和K
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RAS)之一，它们是小膜结合细胞内GTP酶蛋白质。KRAS在非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态与活性鸟苷三磷酸(GTP)结合状态之间循环。活性GTP结合的KRAS与众多效应子相互作用以刺激多种信号传导路径(例如PI3K
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AKT
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MTOR、RAF
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MEK
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ERK)，从而影响一系列细胞过程(例如存活、增殖、细胞骨架组织)。
[0003]KRAS为广泛的人类癌症中最频繁突变的致癌基因之一(18％，癌症中的体细胞突变目录(COSMIC)数据库v90)，所述癌症包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、急性骨髓白血病、宫颈癌、肝癌、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌和脑癌。KRAS突变主要发生在KRAS密码子12和13中，并且也以低频率发生在密码子18、61、117和146中，且基于密码子和误义突变对肿瘤细胞信号传导具有明显效应(斯托尔塞(Stolze)等人科学报告(Sci Rep.)2015；5:8535)。
[0004]通过共价方式直接靶向单个KRAS突变G12C已从对于在具有KRAS G12C突变的小鼠肿瘤模型中作出反应不...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗宿主动物的癌症的方法，所述方法包含以下步骤：向所述宿主动物施用治疗有效量的抑制FAK、SRC和JAK2的化合物以及治疗有效量的至少一种抑制KRAS G12C的药剂，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：ALCL、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、发炎性肌成纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、结肠直肠癌、发炎性肌成纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺癌、类施皮茨赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓性白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞白血病、甲状腺癌、头颈鳞状细胞癌、小儿神经胶瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、浆液性和透明细胞子宫内膜癌、口腔癌、子宫内膜癌、内分泌癌、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、胰腺癌、转移性胰腺癌、子宫癌或转移性子宫癌。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物与所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂同时、在其之前或在其之后施用。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症的IL
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6分泌有所减少。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂为抑制KRAS G12C的生物剂或KRAS G12C的小分子抑制剂。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂为抑制KRAS G12C的生物剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抑制KRAS G12C的生物剂为抗体、抗体片段、肽、寡核苷酸、核糖核酸或siRNA。11.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂为KRAS G12C的小分子抑制剂。12.根据权利要求1至8或11中任一权利要求所述的方法，其中所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂为AMG
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510、MRTX849、JNJ
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74699157、ARS
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1620、MRTX1257、RM
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007或ADT
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007。
13.根据权利要求1至8、11或12中任一权利要求所述的方法，其中所述至少一种抑制KRAS G12C的药剂为AMG
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510或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求1至8、11或12中任一权利要求所述的方法，其...
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