一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法技术

一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法，该方法采用不对称转移氢化催化剂催化7,8

【技术实现步骤摘要】
一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成
，具体涉及一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]巴洛沙韦酯(Baloxavir marboxil)属第三代抗流感化学药物，是一种首创、单剂量口服药物。该药具有全新的抗流感作用机制，其可以抑制流感病毒中的帽依赖性核酸内切酶(具有帮助流感病毒复制子代的作用)，使流感病毒基因组无法正常复制，从而在流感病毒刚进入细胞就阻断了病毒的增殖。通过这种作用机制，巴洛沙韦酯将防控关口前移，将病毒“扼杀在摇篮中”，因此可以快速治愈流感。
[0003]巴洛沙韦酯的化学结构如下：
[0004][0005](S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)是合成巴洛沙韦酯过程中的重要中间体，在其原研路线工艺(日本专利JP6212678B1)中，将消旋的7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)用于巴洛沙韦酯的合成，其反应工艺路线如下：
[0006][0007]在该工艺路线中，由于将消旋的7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V
’
)(高效液相色谱检测图谱如图3)用于巴洛沙韦酯的合成，所以就会不可避免地产生光学异构体，这将会直接导致巴洛沙韦酯的收率降低，生产成本升高。
[0008]为了获得单一构型的(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(见结构式V)，在中国专利CN109504721A中，以7,8
‑
二氟二苯并[B,E]噻吩
‑
11
‑
酮(IV)为反应底物，并采用羰基还原酶RtSCR9、EBSDR8或PpYSDR为催化剂，获得了ee值为99％的(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)。选用酶催化方法虽然可以实现比较好的立体控制性，但反应有时需要在两相介质中进行，且酶的用量过大、价格较高，并且还伴随较大废水量的产生，所以并不适合工业化生产。
[0009]此后，在中国专利CN110143944A中，报道了反应底物7,8
‑
二氟二苯并[B,E]噻吩
‑
11
‑
酮(IV)在催化剂(S)
‑2‑
R1
‑
CBS
‑
噁唑硼烷或(R)
‑2‑
R1
‑
CBS
‑
噁唑硼烷和还原剂BH3的作用下，将反应底物(IV)中的羰基还原为手性醇，获得了ee值大于85％的(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)，但是该手性纯度并不高，进一步的手性拆分提纯势必会导致生产成本的增高。
[0010]近期，中国专利CN112812095A报道了采用THF为反应溶剂，以氯(R,R)
‑
N
‑
(对甲苯磺酰)
‑
1,2
‑
二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌和氯(S,S)
‑
N
‑
(对甲苯磺酰)
‑
1,2
‑
二苯基乙二胺(氯)(对丙基甲苯)钌为不对称转移氢化催化剂和以甲酸
‑
三乙胺体系为还原剂，60～70℃下回流反应，分别制备了光学纯度ee值为98％的(R)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇和ee值为99％的(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)，这体现了不对称转移氢化反应在苯并杂环酮类化合物不对称还原中的优越性。
[0011]然而，现有的制备方法存在催化剂用量高、反应所需温度较高、生产成本高、转化率低、对映体选择性低等问题。

技术实现思路

[0012]根据第一方面，一种实施例中提供一种巴洛沙韦酯中间体(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二
氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)的制备方法，反应式如下：
[0013][0014]结构式V所示化合物即为巴洛沙韦酯中间体(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇；
[0015]反应式中，[H]是指氢源，Cat是指不对称转移氢化催化剂；
[0016]反应体系中的不对称转移氢化催化剂的结构包括但不限于如下结构中的至少一种：
[0017][0018]催化剂Cat.X中，R1选自氢(H)、氟(F)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)等基团中的任意一种；R2选自甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟甲磺酰基(Tf)、樟脑
‑
10
‑
磺酰基(Cs)等基团中的任意一种。
[0019]根据第二方面，一种实施例中提供第一方面任意一项的制备方法制备得到的巴洛沙韦酯中间体(S)
‑
7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇，具体如结构式V所示。
[0020]依据上述实施例的一种巴洛沙韦酯中间体的制备方法，本专利技术提供了高效、高选择性的制备方法，显著提高了巴洛沙韦酯中间体的合成效率，优化了生产环境和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种巴洛沙韦酯中间体(S)
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7,8
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二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
‑
11
‑
醇(V)的制备方法，其特征在于，反应式如下：结构式V所示化合物即为巴洛沙韦酯中间体(S)
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7,8
‑
二氟
‑
6,11
‑
二氢
‑
二苯并[B,E]噻吩并
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11
‑
醇；反应式中，[H]是指氢源，Cat是指不对称转移氢化催化剂；反应体系中的不对称转移氢化催化剂的结构包含如下结构中的至少一种：催化剂Cat.X中，R1选自氢、氟、甲基、三氟甲基中的任意一种；R2选自甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、樟脑
‑
10
‑
磺酰基中的任意一种。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系中的不对称转移氢化催化剂的分子结构包含如下结构中的至少一种：
优选地，反应体系中的不对称转移氢化催化剂的分子结构包含如下结构中的至少一种：优选地，反应体系中的不对称转移氢化催化剂的分子结构包含如下结构中的至少一种：3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系中还包含溶剂，所述溶剂包含甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的至少一种，优选为四氢呋喃、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王力，余建飞，陈根强，尹聪聪，丁小兵，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：