一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为一种具有新型结构骨架的化合物本发明专利技术提供的该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明专利技术提供的抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术背景
[0002]谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase，QC)是一种催化多肽、蛋白等N端谷氨酸/谷氨酰胺分子内环化反应生成焦谷氨酸(pE)的酶，具有改变N端化学结构、调控生物学功能、增强稳定性等重要生物学功能。然而，近年多项研究证实QC异常高表达直接参与了多种复杂疾病的发生发展，包括神经退行性疾病、炎症、恶性肿瘤等。
[0003]体内QC存在两种形式，分泌型QC及高尔基体型QC(同工酶，iso
‑
QC)，两者具有相似的结构特征和底物选择性等，但QC异常主要诱发神经退行性疾病等，而iso
‑
QC特异性活性上调则更多的与炎症、恶性肿瘤等的发生相关。趋化因子2(CCL2)是一种G蛋白偶联受体，主要招募单核细胞和巨噬细胞等，并通过与趋化因子受体(CCR2)的结合而在炎症反应中发挥重要调控作用。进一步研究发现，炎症反应中pE
‑
CCL2水平远高于CCL2。与CCL2相比，pE
‑
CCL2因N端化学结构的改变导致脂溶性显著增强，与CCR2的识别、结合能力大大提升，且因N端pE基的存在，pE
‑
CCL2难以被氨肽酶等降解清除，体内半衰期明显延长，导致过度激活炎症反应。而pE
‑
CCL2即由高活性iso
‑
QC催化产生，且iso
‑
QC活性、pE
‑
CCL2水平和炎症发展呈正相关。
[0004]同时，最新研究发现高度活化的iso
‑
QC可通过调节CD47
‑
SIRPα通路而诱发多种恶性肿瘤的发生。CD47是在多种癌细胞表面高表达的一种跨膜蛋白配体，能与巨噬细胞等表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合，传递“不要吃我”信号，实现免疫逃逸。肿瘤发病过程中，CD47的N末端亦存在由iso
‑
QC特异性催化形成的pE残基，使得CD47与SIRPα的识别与结合能力、稳定性等显著增强，继而导致CD47
‑
SIRPα通路被持续激活，癌细胞难以被巨噬细胞等吞噬，致使恶性肿瘤发生发展。因此，iso
‑
QC可以作为癌症免疫治疗的新靶标。
[0005]综上可见，iso
‑
QC的特异性高表达是炎症、恶性肿瘤等多种疾病发病过程中的重要诱发和促进因素，是创新药物研究与开发的新切入点。然而，目前iso
‑
QC抑制剂相关研究鲜有报道。
[0006]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0007]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，旨在解决现有iso
‑
QC抑制剂化合物不足、分子结构多样性有限、分子活性低、先导化合物成药性差等问题。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其中，其结构通式为：
其中，A单元中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、氨基及其取代物中的一种，R1为单取代或不同位置的多取代，R1链接基团是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、萘、蒽和多芳环体系中的一种；B单元中，X为C、N中的一种，氨基与磺酰基在六元环上的链接位置是间位或对位；C单元中，X为C、N中的一种，R2是氢或甲基。
[0010]所述的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
[0011][0012][0013]一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，包括步骤：
[0014]向反应溶剂中加入草酰氯溶液以及DMF，反应第一预定时间，制得
[0015]将以及三乙胺溶液加入到反应溶剂中，反应第二预定时间，制得
[0016]向反应溶剂中加入一水合醋酸铜以及三乙胺溶液，反应第三预定时间，制得所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂。
[0017]所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，所述的制备包括以下步骤：
[0018]向反应溶剂中加入以及反应第四预定时间，制得
[0019]将溶解在反应溶剂中，加入NaOH，反应第五预定时间，加入HCl，制得
[0020]向反应溶剂中加入AcOH以及30％的过氧化氢溶液，反应第六预定时间，制得
[0021]向反应溶剂中加入以及HCl，反应第七预定时间，制得
[0022]所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其中，所述第一预定时间为5
‑
8h；和/或，所述第二预定时间为2
‑
3h；和/或，所述第三预定时间为5
‑
14h；和/或，所述第四预定时间为3
‑
4h；和/或，所述第五预定时间为2
‑
4h；和/或，所述第六预定时间为0.5
‑
1h；和/或，所述第七预定时间为2
‑
3h。
[0023]一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物。
[0024]一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
[0025]有益效果：本专利技术根据靶标谷氨酰胺酰基环化酶同工酶蛋白的活性中心晶体结构，综合多种高活性药效团，经骨架跃迁、重组设计等策略制备了一种高效谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其化学结构通式为：本专利技术提供的该类新型抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本专利技术提供的抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶同工酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。
附图说明
[0026]图1为本专利技术实施例1中制备的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂与iso
‑
QC蛋白的对接示意图。
具体实施方式
[0027]本专利技术提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂及其制备方法与应用，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0028]本专利技术提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其结构通式为：其中，A单元中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、氨基及其取代物中的一种，R1为单取代或不同位置的多取代，R1链接基团是苯
环、六元杂芳环、五元本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其特征在于，其结构通式为：其中，A单元中，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、氨基及其取代物中的一种，R1为单取代或不同位置的多取代，R1链接基团是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、萘、蒽和多芳环体系中的一种；B单元中，X为C、N中的一种，氨基与磺酰基在六元环上的链接位置是间位或对位；C单元中，X为C、N中的一种，R2是氢或甲基。2.根据权利要求1所述的谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂，其特征在于，所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
3.一种如权利要求1
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2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：向反应溶剂中加入草酰氯溶液以及DMF，反应第一预定时间，制得将以及三乙胺溶液加入到反应溶剂中，反应第二预定时间，制得向反应溶剂中加入一水合醋酸铜以及三乙胺溶液，反应第三预定时间，制得所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂。4.根据权利要求3所述谷氨酰胺酰基环化酶同工酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所
述的制备包括以下步骤：向反应溶剂中加入以及反应第四预定时间，制得将溶解在反应溶剂中，加入NaOH，反应第五预定时间，加入HCl，制得向反应溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴海强，蔡嘉欣，魏定钧，秦菲霞，许晨舒，李晨阳，熊炜，王亦男，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：