阳离子脂质体SM-102及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阳离子脂质体SM

【技术实现步骤摘要】
阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法。

技术介绍

[0002]脂质体（Liposome）最早在1961年由科学家Alec Douglas. Bangham 和 R. W. Horne在显微镜下发现。脂质体是由脂质分子组成的囊泡结构，其脂质双分子层形成疏水外壳和内部的水相空腔，兼具亲水和疏水特性。
[0003]这种特性使脂质体成为药物递送的理想载体。1995年，美国FDA批准了第一款脂质体药物Doxil。Doxil通过HSPC/DMG
‑
PEG双组分脂质体包裹药物阿黴素(doxorubicin)用于卵巢癌与乳腺癌化疗，以减低游离药物对其他器官的毒性。
[0004]在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质或阳离子脂质体，其pKa值一般在6.3
‑
6.5 之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体（endosome）。一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid
‑
19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。在针对Covid
‑
19新型冠状病毒的mRNA疫苗上，莫德纳(Moderna)采用了自主开发的可电离脂质SM
‑
102。
[0005]SM
‑
102化学cas号为2089251
‑
47
‑
6，其结构如下所示其它类似物也展示了良好的结构，如Lipid 5，cas号为2089251
‑
33
‑
0，其结构如下所示：欧洲专利WO2017049245A2和 WO2018081480A公开了SM
‑
102的合成方法，每一步都需要柱层析分离提纯，操作繁琐收率低，基本无法实现百克级别以上合成。

技术实现思路

[0006]为了解决前述问题，本专利技术实施例提供了一种阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的
制备方法，本专利技术创造性的采用了酯交换法合成了关键中间体仲醇酯8
‑
溴辛酸
‑9‑
十七醇酯，无溶剂减压脱水法合成了6
‑
溴己酸
‑
十一醇酯和8
‑
溴辛酸
‑
壬醇酯,烷烃类溶剂或芳烃类溶剂直接萃取法合成了6
‑
乙醇胺
‑
己酸
‑
十一醇酯和8
‑
乙醇胺
‑
辛酸
‑
壬醇酯，特定有机酸成盐（特定盐在重结晶溶剂中的溶解性较低，本实施例的产品为液体，生成的盐相当于表面活性剂，在大多数溶剂中均具有较高的溶解性，不好分离）结晶法合成提纯分离了SM
‑
102和Lipid 5。解决了传统合成反应中难以控制、时间长、选择性差、操作繁琐困难、收率低和污染大的问题。
[0007]本专利技术实施例提供了一种阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，包括：(1)8
‑
溴辛酸酯化得8
‑
溴辛酸甲酯。
[0008](2)于有机溶剂A中，8
‑
溴辛酸甲酯与9
‑
十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8
‑
溴辛酸
‑9‑
十七醇酯。其中，反应温度为70
‑
100（优选为80
‑
90℃），8
‑
溴辛酸甲酯与9
‑
十七醇的摩尔比为1：1
‑
3（优选为1：1.05
‑
2）。
[0009]现有技术中，有机酸与醇可以直接反应，但是在本专利中，9
‑
十七醇为仲醇，具有较大的位阻，如果直接进行酯化反应，收率小于10%。另外，在步骤(2)中，针对反应物的特殊结构，采用了特殊的催化剂，以提升反应收率（本专利采用常规的酯交换催化剂的收率小于20%，常规缩合剂缩合法的收率约在40
‑
50%）；另外，步骤(2)采用80
‑
90℃进行反应是为了让副产物刚好能从反应物中脱离，促进平衡移动。
[0010](3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C。其中，化合物A选自十一醇或壬醇的较高分子量的醇，化合物B选自6
‑
溴己酸或8
‑
溴辛酸等Omega
‑
溴代脂肪酸，化合物C选自6
‑
溴己酸
‑
十一醇酯或8
‑
溴辛酸壬醇酯等对应的酯，反应温度为60
‑
100℃，反应压力为10
‑
20mmHg，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1
‑
3（优选为1：1.05
‑
2）。具体地，6
‑
溴己酸
‑
十一醇酯由6
‑
溴己酸与十一醇反应得到，8
‑
溴辛酸壬醇酯由8
‑
溴辛酸与壬醇反应得到，化合物A既作为反应物，也作为反应溶剂。
[0011]该步骤的有机酸和醇则可以直接采用常规的酯化反应，反应简单。
[0012](4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D。其中，化合物D选自6
‑
乙醇胺
‑
己酸
‑
十一醇酯或8
‑
乙醇胺
‑
辛酸
‑
壬醇酯，反应温度为20
‑
70℃（优选为20
‑
50℃），化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：3
‑
15（优选为1：5
‑
15）。具体地，6
‑
溴己酸
‑
十一醇酯与乙醇胺反应得到6
‑
乙醇胺
‑
己酸
‑
十一醇酯，8
‑
溴辛酸壬醇酯与乙醇胺反应得到8
‑
乙醇胺
‑
辛酸
‑
壬醇酯。
[0013]在该过程中，乙醇胺要过量非常多，作用至少有三个：一是保证乙醇胺上仅一个氢原子被取代，二是与反应副产物氢溴酸进行反应，三是相当于催化剂促进反应进行。
[0014](5)于有机溶剂C中，化合物D和8
‑
溴辛酸
‑9‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)8
‑
溴辛酸酯化得8
‑
溴辛酸甲酯；(2)于有机溶剂A中，8
‑
溴辛酸甲酯与9
‑
十七醇在催化剂B的作用下进行酯交换反应得到8
‑
溴辛酸
‑9‑
十七醇酯，反应温度为70
‑
100℃，8
‑
溴辛酸甲酯与9
‑
十七醇的摩尔比为1：1
‑
3；(3)化合物A与化合物B，在催化剂C的作用下反应得到化合物C，化合物A选自十一醇或壬醇，化合物B选自6
‑
溴己酸或8
‑
溴辛酸，化合物C选自6
‑
溴己酸
‑
十一醇酯或8
‑
溴辛酸壬醇酯，反应温度为60
‑
100℃，化合物A与化合物B的摩尔比为1：1
‑
3；(4)于有机溶剂B中，化合物C与乙醇胺反应得到化合物D，化合物D选自6
‑
乙醇胺
‑
己酸
‑
十一醇酯或8
‑
乙醇胺
‑
辛酸
‑
壬醇酯，反应温度为20
‑
70℃，化合物C与乙醇胺的摩尔比为1：3
‑
15；(5)于有机溶剂C中，化合物D和8
‑
溴辛酸
‑9‑
十七醇酯在催化剂D的作用下胺化得到化合物E粗品，化合物E选自SM
‑
102或Lipid 5，反应温度为50
‑
100℃，化合物D和8
‑
溴辛酸
‑9‑
十七醇酯的摩尔比为1：1
‑
3；(6)化合物E粗品与有机酸反应得到盐，重结晶，再与碱B反应得到化合物E精品。2.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：8
‑
溴辛酸与甲醇在催化剂A的作用下进行酯化反应，反应温度为20
‑
70℃，反应完成后加碱A调整至碱性，过滤、浓缩得到8
‑
溴辛酸甲酯，催化剂A选自硫酸氢钾、硫酸氢钠、浓硫酸或氯化亚砜，碱A选自碳酸钾或碳酸钠，甲醇与8
‑
溴辛酸的质量比为1
‑
10：1，催化剂A的用量为8
‑
溴辛酸质量的0.1
‑
5%。3.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，有机溶剂A选自石油醚、己烷、庚烷、辛烷、苯或甲苯，催化剂B选自环氧丙醇、环氧丙醇甲醚、环氧丙醇苯醚或2
‑
乙烯
‑
丙酸
‑
环氧丙醇酯，催化剂B的用量为8
‑
溴辛酸甲酯质量的0.1
‑
3%。4.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，催化剂C选自硫酸氢钾或硫酸氢钠，催化剂C的用量为化合物A质量的0.1
‑
10%。5.根据权利要求1所述的阳离子脂质体SM
‑
102及其类似物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，有机溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海，李健雄，戈想，殷均，
申请(专利权)人：湖北英纳氏生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：