携带非芳族P2制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些组合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。症的方法。

【技术实现步骤摘要】
携带非芳族P2
′
基团的因子XIA新大环
[0001]本申请是申请号为201680044102.0的中国专利申请(申请日：2016年7月28日，专利技术名称：携带非芳族P2
′
基团的因子XIA新大环)的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年7月29日提交的美国临时申请序号62/198188的优先权，其全部内容通过参照结合于此。


[0004]本专利技术总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的方法。

技术介绍

[0005]尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家主要的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗大范围的血栓栓塞病症变得日益重要。
[0006]一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF：FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播(Gailani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507
‑
2513(2007))。所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板(Hoffman，M.，Blood Reviews，17：S1
‑
S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。
[0007]血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总体说来，血浆前激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％同源性。血浆前激肽释放酶被认为在很多炎性病症中起作用。血浆前激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中具有基因缺失的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿
胀。在急性发作期间形成的水疱含有高量血浆前激肽释放酶，其裂解释放导致血管通透性提高的缓激肽的高分子量激肽原。采用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已经示出通过预防导致血管通透性提高的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann“Ecallantide(DX
‑
88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on
‑
pump cardiothoracic surgery”Expert Opin.Biol.Ther.8，p1187
‑
99)。
[0008]血浆激肽释放酶
‑
激肽系统在具有老年糖尿病黄斑水肿的患者中异常地多。目前已经发表了血管激肽释放酶促使糖尿病大鼠中视网膜血管功能障碍(A.Clermont等人“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats”Diabetes，2011，60，p1590
‑
98)。此外，血浆激肽释放酶抑制剂ASP
‑
440的给药减缓了糖尿病大鼠中视网膜血管通透性和视网膜血流异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该起到治疗作用以降低与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。糖尿病的其他并发症例如脑出血、肾病、心肌病和神经病(其全部都与血浆激肽释放酶相关)也可能被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
[0009]至今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医疗用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏反应的危险，如Ecallantide已经报道的。因此，仍然需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其没有诱发过敏性反应并且为可口服的。此外，已知领域中的分子的特征在于高极性和可电离胍或脒功能。熟知此类功能可能限制肠渗透并因此限制可口服性能。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术提供新颖的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
[0012]本专利技术还提供制备本专利技术化合物的方法和中间体。
[0013]本专利技术还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
[0014]本专利技术化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
[0015]本专利技术化合物可以用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。
[0016]本专利技术化合物可用于治疗。
[0017]本专利技术化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
[0018]本专利技术化合物可单独使用，与本专利技术其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。
[0019]本专利技术的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。
[0020]专利技术详述
[0021]在第一方面，本公开文本特别提供式(I)化合物：
[0022][0023]或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
[0024]L独立选自
[0025][0026]‑‑‑‑
是任选的键；
[0027]Q独立选自O、NH和CH2；
[0028]Y独立选自N和CR7；
[0029]环A独立选自
[0030][0031]R1和R2独立选自H、卤素、被0
‑
4个R
e
取代的C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：L独立选自Q独立选自O、NH和CH2；环A独立选自R1和R2独立选自H、卤素、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、OR
b
和被1
‑
4个R6取代的C3‑5环烷基；R
3a
和R3一起形成包含碳原子和1
‑
3个选自选自O、NR
3b
、S的杂原子的杂环，其中所述杂环被R
3c
取代；R
3b
独立选自H、被1
‑
5个R5取代的C1‑4烷基、
‑‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NHC(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R
c
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑
C3‑
10
碳环基和被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R
3c
独立选自H、NO2、＝O、卤素、被1
‑
5个R5取代的C1‑4烷基、被1
‑
5个R5取代的C2‑4烯基、被1
‑
5个R5取代的C2‑4炔基、CN、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(N
‑
CN)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(NH)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
N＝CR
b
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝S)NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R
c
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
S(＝O)
p
R
c
、被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑
C3‑
10
碳环基和被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R4独立选自H、卤素、CN、
‑
(CH2)
n
NR
a
R
a
、被1
‑
5个R
10
取代的C1‑6烷基、
‑‑
(CH2)
n
OR
b
、
‑
(CH2)
n
C
(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(N
‑
CN)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(NH)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
N＝CR
b
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
C(＝S)NR
a
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R
c
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
S(＝O)
p
R
c
、被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑
芳基、被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基和被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
6元杂环基；R5在每次出现时独立选自H、D、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环基和被0
‑
5个R
e
取代的
–
O
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R6独立选自H、OH、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OH、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OC1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
OC1‑4烷基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环；R7独立选自H、CN、OR
b
、卤素、NR
a
R
a
和被0
‑
5个R
e
取代的C1‑3烷基；R8独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CF3、CN、C3‑6环烷基、芳基和5
‑
至6
‑
元杂环；R
10
在每次出现时独立选自H、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NR
a
R
a
、C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
a
、C(＝NOH)NH2、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的芳基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
O
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R
a
在每次出现时独立选自H、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
杂环基；或R
a
和R
a
与它们两者相连的氮原子一起形成被0
‑
5个R
e
取代的杂环；R
b
在每次出现时独立选自H、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基和被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
杂环基；R
c
在每次出现时独立选自被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6炔基、C3‑6碳环基和杂环基；R
d
在每次出现时独立选自H和被0
‑
5个R
e
取代的C1‑4烷基；R
e
在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0
‑
5个R
f
取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基、
‑
(CH2)
n
‑
芳基、
‑
(CH2)
n
‑
杂环基、CO2H、
‑
(CH2)
n
OR
f
、SR
f
和
‑
(CH2)
n
NR
f
R
f
；R
f
在每次出现时独立选自H、被F、Cl、Br任选取代的C1‑5烷基、C3‑6环烷基和苯基，或R
f
和R
f
与它们两者相连的氮原子一起形成被C1‑4烷基任选取代的杂环；n在每次出现时是独立选自0、1、2、3和4的整数；和p在每次出现时是独立选自0、1和2的整数。2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：L为
R1和R2独立选自H、卤素、C1‑4烷基、OR
b
和C3‑5环烷基；R
3a
和R3一起形成包含碳原子和1
‑
3个NR
3b
的杂环，其中所述杂环被R
3c
取代；R
3b
独立选自H、被1
‑
5个R5取代的C1‑4烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)R
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)NR
a
R
a
、
‑
(CH2)
n
‑
NHC(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
R
c
、
‑
(CH2)
n
‑
S(＝O)
p
NR
a
R
a
、被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑
C3‑
10
碳环基和被1
‑
5个R5取代的
‑
(CR
d
R
d
)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R
3c
独立选自H、NO2、＝O、卤素和被1
‑
5个R5取代的C1‑4烷基；R4独立选自H、卤素、CN、被1
‑
5个R
10
取代的C1‑6烷基、
‑
OR
b
、被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑
芳基、被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基和被1
‑
5个R
10
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
6元杂环基；R5在每次出现时独立选自H、D、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、＝O、
‑
(CH2)
n
NH2、
‑
(CH2)
n
CN、卤素、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑
10
碳环基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑4‑
至10
‑
元杂环基和被0
‑
5个R
e
取代的
–
O
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R7独立选自H、OR
b
、卤素、NR
a
R
a
和C1‑3烷基；R
10
在每次出现时独立选自H、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NR
a
R
a
、C(＝O)OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
OR
b
、
‑
(CH2)
n
‑
NR
a
R
a
、C(＝NOH)NH2、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6烯基、被0
‑
5个R
e
取代的C2‑6炔基、被0
‑
5个R
e
取代的芳基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
5个R
e
取代的
‑
(CH2)
n
‑
O
‑4‑
至10
‑
元杂环基；R
a
在每次出现时独立选自H、被0
‑
5个R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晔恒，AK迪尔格，WR尤因，MJ奥尔沃特，DJP平托，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：