一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶及其制备方法和应用，所述响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶包括水凝胶基质和负载于所述水凝胶基质中的被经过细菌激活的免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒。本发明专利技术创造性地开发了一种新型的用于抗菌抗炎的水凝胶体系，该体系具有很好的生物相容性，其能够方便地贴合在组织表面，并在炎症环境中缓慢降解从而释放抗菌药物，且抗菌药物能够靶向致病菌从而实现高效的杀菌效果；该体系可以显著地降低抗生素的用量，从而减少耐药性的产生；且该体系根据不同的需要针对特定的细菌类型做个性化设计，且具有很好的抗菌效果。且具有很好的抗菌效果。且具有很好的抗菌效果。

【技术实现步骤摘要】
一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料
，涉及一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]口腔疾病近年来逐渐引起人们的重视，口腔疾病的经济负担在所有疾病中位列前茅，牙周炎是成人失牙的首位原因。中老年人群牙周健康率非常低。有些中重度牙周炎还可出现牙齿疼痛和牙龈肿胀等症状。牙周病对人体健康的影响远不止于口腔局部，牙周病尤其是牙周炎可影响患者的全身疾病和健康。牙龈卟啉单胞菌是引起口腔疾病的主要原因，牙龈卟啉单胞菌破坏了原本的口腔微环境的平衡，造成过度的炎症反应，从而造成后续的牙周组织的损伤。
[0003]细菌的耐药性增加了受感染者的发病率和死亡率，而纳米药物是一种非常具有前景的新型药物形式。纳米材料是有机、无机或者杂化颗粒，尺寸在纳米级别。纳米颗粒由于其特殊的物理化学性质，通过对纳米材料进行个性化设计，从而达到宏观材料所不具备的性能。
[0004]CN113797160A公开了一种盐酸米诺环素纳米缓释凝胶及其制备方法和应用，通过引入一种由盐酸米诺环素、金属离子以及具有多个硫酸盐、磺酸盐或磷酸盐官能团的化合物以螯合形成新型络合物的形式来解决小分子亲水性药物包封率低的问题。制备的盐酸米诺环素复乳纳米粒光滑圆整，包封率高，载药能力强。将其分散在温敏性凝胶基质中构建具有一定的生物粘附性，牙周滞留性好，便于给药的双层递送系统。
[0005]由于免疫细胞例如巨噬细胞会根据接触到的细菌种类的不同调节表面膜蛋白的表达，从而更好地识别病原体进行细菌杀伤，因此可以利用免疫细胞的这种特性来配合纳米材料以达到更好的靶向杀菌的效果。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶及其制备方法和应用。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶，所述响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶包括水凝胶基质和负载于所述水凝胶基质中的被经过细菌激活的免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒。
[0009]本专利技术创造性地开发了一种新型的用于抗菌抗炎的水凝胶体系，该体系具有很好的生物相容性，其能够方便地贴合在组织表面，并在炎症环境中缓慢降解从而释放抗菌药物，且抗菌药物能够靶向致病菌从而实现高效的杀菌效果；该体系可以显著地降低抗生素的用量，从而减少耐药性的产生；且该体系根据不同的需要针对特定的细菌类型做个性化
设计，且具有很好的抗菌效果。
[0010]优选地，所述免疫细胞膜是免疫细胞与细菌抗原或含细菌抗原混合物进行孵育后提取得到的细胞膜。
[0011]所述含细菌抗原混合物例如可以是革兰氏阴性细菌的LPS。
[0012]优选地，所述免疫细胞选自巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞或外周血单核细胞中的任意一种或至少两种的组合。
[0013]优选地，所述免疫细胞与细菌抗原或含细菌抗原混合物的比例为5
‑
500ng/106cells，例如5ng/106cells、100ng/106cells、200ng/106cells、300ng/106cells、400ng/106cells等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0014]所述免疫细胞与细菌抗原或含细菌抗原混合物的比例特定选择为5
‑
500ng/106cells，是因为若细菌抗原或含细菌抗原混合物的相对含量过低会无法激活免疫细胞，若细菌抗原或含细菌抗原混合物的相对含量过高会对细胞活力进行损伤。
[0015]优选地，所述水凝胶基质的制备原料包括壳聚糖、交联剂、聚二醇。
[0016]所述壳聚糖优选脱乙酰度为60
‑
99％的相对分子质量为800
‑
300000Da的壳聚糖。
[0017]其中聚二醇能够降低水凝胶体系的凝胶温度，使其凝胶温度在37℃左右。
[0018]优选地，所述壳聚糖、交联剂与聚二醇的质量比为2:(1
‑
4):(1
‑
4)，例如2:1:4、2:2:3、2:3:2、2:4:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0019]所述壳聚糖、交联剂与聚二醇的质量比在满足上述特定的数值范围时，水凝胶基质能够37℃左右迅速从液态变成固态，并且具有更优异的pH敏感性，在炎症环境中实现响应性药物释放。
[0020]优选地，所述交联方式采用物理交联的方式，主要是通过氢键、静电作用、疏水作用等构建水凝胶网络，交联剂选自β甘油磷酸钠、羟丙基甲基纤维素、磷酸三苯酯、柠檬酸或聚乙烯醇的任意一种或至少两种的组合。
[0021]优选地，所述聚二醇包括聚乙二醇。
[0022]优选地，所述载抗菌药物纳米颗粒的载体材料为带正电的高分子聚合物。
[0023]所述载体材料选用带正电的高分子聚合物是因为阳离子纳米颗粒能破坏细菌的结构完整性。
[0024]优选地，所述带正电的高分子聚合物选自PEI修饰的高分子聚合物、季铵盐修饰的高分子聚合物或含吡啶杂环氯化铵的高分子聚合物。
[0025]第二方面，本专利技术提供一种如第一方面所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶的制备方法，所述制备方法包括：
[0026](1)将载抗菌药物纳米颗粒与经过细菌激活的免疫细胞膜混合后进行超声，得到被免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒；
[0027](2)将被免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒与水凝胶基质的制备原料混合搅拌并凝固成型，得到所述响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶。
[0028]优选地，步骤(1)所述载抗菌药物纳米颗粒的制备方法包括：
[0029](s1)将带正电的双亲性高分子聚合物溶解于有机溶剂中，并与水混合进行超声分散；
[0030](s2)将(s1)产物与抗菌药物溶液混合后再进行超声分散；
[0031](s3)将(s2)产物滴加至含有乳化剂的水相溶剂中，旋蒸去除有机溶剂，得到所述载抗菌药物纳米颗粒。
[0032]优选地，(s1)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
[0033]优选地，(s3)所述乳化剂包括聚乙烯醇、胆酸钠、山梨坦单硬脂酸酯硬脂酸钠盐、十二烷基硫酸钠盐或十二烷基苯磺酸钙盐中的任意一种或至少两种的组合。
[0034]优选地，(s1)和(s2)所述超声分散的功率为10
‑
50％，例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％等；超声分散的时间为5
‑
10min，例如5min、6min、7min、8min、9min、10min等。上述该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
[0035]优选地，步骤(1)所述经过细菌激活的免疫细胞膜的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶，其特征在于，所述响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶包括水凝胶基质和负载于所述水凝胶基质中的被经过细菌激活的免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒。2.如权利要求1所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶，其特征在于，所述免疫细胞膜是免疫细胞与细菌抗原或含细菌抗原混合物进行孵育后提取得到的细胞膜；优选地，所述免疫细胞选自巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞或外周血单核细胞中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述免疫细胞与细菌抗原或含细菌抗原混合物的比例为5
‑
500ng/106cells。3.如权利要求1或2所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶基质的制备原料包括壳聚糖、交联剂、聚二醇；优选地，所述壳聚糖、交联剂与聚二醇的质量比为2:(1
‑
4):(1
‑
4)；优选地，所述交联剂选自β甘油磷酸钠、羟丙基甲基纤维素、磷酸三苯酯、柠檬酸或聚乙烯醇中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述聚二醇包括聚乙二醇。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶，其特征在于，所述载抗菌药物纳米颗粒的载体材料为带正电的高分子聚合物；优选地，所述带正电的高分子聚合物选自PEI修饰的高分子聚合物、季铵盐修饰的高分子聚合物或含吡啶杂环氯化铵的高分子聚合物。5.如权利要求1
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4中任一项所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)将载抗菌药物纳米颗粒与经过细菌激活的免疫细胞膜混合后进行超声，得到被免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒；(2)将被免疫细胞膜包覆的载抗菌药物纳米颗粒与水凝胶基质的制备原料混合搅拌并凝固成型，得到所述响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶。6.如权利要求5所述的响应释放细菌靶向纳米药物的水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述载抗菌药物纳米颗粒的制备方法包括：(s1)将带正电的双亲性高分子聚合物溶解于有机溶剂中，并与水混合进行超声分散；(s2)将(s1)产物与抗菌药物溶液混合后再进行超声分散；(s3)将(s2)产物滴加至含有乳化剂的水相溶剂中，旋蒸去除有机溶剂，得到所述载抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫娜，赵宇亮，陈春英，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：