一种双药物共递的复合多层纳米载体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法：(1)通过两层生长法合成亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP；(2)通过扩散

【技术实现步骤摘要】
一种双药物共递的复合多层纳米载体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物载体，具体涉及一种双药物共递的复合多层纳米载体及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤的分子靶向治疗是当前的研究热点。单药分子靶向治疗的效果往往不够理想，其中原因包括复杂的肿瘤微环境、药物的耐药性等。通过研发新型纳米药物载体、探索针对肿瘤微环境的药物组合策略，可以提升肿瘤分子靶向药物的临床疗效。
[0003]纳米药物载体可以通过改善药物溶解度、延长药物在血浆中的循环时间、提供可控的药物释放、赋予药物靶向性等方式来增强药物的治疗效果。超支化聚缩水甘油(HPG)是一类分子内部富含醚键而分子表面富含羟基的超支化聚合物，具有优良的水溶性与生物相容性。HPG与PEG的结构相似，具有避免单核吞噬细胞系统(MPS)吸收的能力，并且在热和氧化方面比PEG更稳定。疏水衍生化HPG最初是作为血清白蛋白替代品开发的，用作血浆扩增剂。这些疏水修饰的单分子HPG胶束具有优势，因为它们在各种环境影响(如稀释，剪切力和pH值)下具有显着的稳定性。在既往的研究中，疏水修饰的HPGs药物载体已被成功验证为可通过局部滴注到膀胱中治疗膀胱癌。然而，针对HPG的静脉给药药物递送系统的研究仍待进一步展开。
[0004]肿瘤相关成纤维细胞(Cancer
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Associated Fibroblasts，CAFs)是肿瘤微环境的重要组成部分。CAFs的激活受到多种因素调节，激活后能发挥多种重要功能。CAFs可以反馈作用于肿瘤细胞，进一步形成可促进肿瘤细胞恶性进展的肿瘤微环境；CAFs还可以保护肿瘤细胞抵抗化疗药物的细胞毒作用，增加肿瘤化疗耐药性；CAFs还可以影响细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的构成，造成基质硬化、压迫血管、微环境缺氧，进而减少药物递送、促进肿瘤浸润转移。因此，针对CAFs的治疗可以潜在增强化疗药物的治疗效果。
[0005]卡泊三醇是维生素D受体(VDR)的激动剂，具有抗增殖能力，并能增强包括吉西他滨在内的多种抗癌药物的细胞毒性。作为VDR激动剂，卡泊三醇可以诱导肿瘤间质重塑，增加肿瘤内吉西他滨的投递。卡泊三醇的性状为白色或近白色结晶粉末，极易溶于乙醇，溶于氯仿和丙二醇，微溶于二氯甲烷，在水中的溶解度低。常被用作油脂质体的包裹对象。吉西他滨是是核酸合成抑制剂，是一类常用的化疗药物。吉西他滨盐酸盐极性较强，易溶于水。
[0006]综上所述，HPG具有成为理想药物载体的前景；适当的药物组合方案可以显著提升药物的治疗效果。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供了一种双药物共递的复合多层纳米载体及其制备方法和应用；该载体可以实现两种不同水溶性药物的联载和得到高负载量的纳米药物，可以提升药物在生物体内的稳定性，增强治疗效果。
[0008]本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法，所述制备方法包括：
[0010](1)通过两层生长法合成亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP；
[0011](2)通过扩散
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富集封装法将疏水药物和亲水药物分别封装在亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP中，得到双药物共递的复合多层纳米载体；
[0012]其中HCP的结构式为：
[0013][0014]本专利技术提供的方法可以赋予超支化聚缩水甘油药物载体以同时负载疏水药物和亲水药物的功能，实现了两种不同水溶性药物的联载；本专利技术提供的制备方法简单有效，可以得到具有高负载量的纳米药物；本专利技术提供的制备方法具有良好的可控性，可以通过调节聚合物的聚合度、亲疏水嵌段比例来实现对粒径大小和载药率的控制；本专利技术提供的方法可以提升药物在生物体内的稳定性；本专利技术提供的方法可以使药物获得pH响应性，促进药物更多地在低pH的肿瘤环境中释放，提升靶向性，增强治疗效果，减少毒副作用。
[0015]在步骤(1)中：利用了阴离子开环聚合法，以三羟甲基丙烷为起始剂，经甲醇钾的离子化后形成了活性阴离子；升温后加入缩水甘油和聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚的混合物，反应得到形成了具有亲水内核
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疏水层
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响应性亲水空间的结构的亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP。
[0016]所述三羟甲基丙烷、甲醇钾、缩水甘油和聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚的投料比为0.68g:0.98g:(20～40)mL:(10～20)mL，其中聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚中的聚乙二醇嵌段的相对分子质量为400～4000。
[0017]在步骤(2)中，所述扩散
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富集封装法为：将HCP、疏水药物和亲水药物混合于共同良溶剂中，搅拌后疏水药物和亲水药物富集于HCP中的不同嵌段中；去除溶剂以及游离或不溶的疏水药物和亲水药物，旋干获得双药物共递的复合多层纳米载体。
[0018]优选地，所述HCP、疏水药物、亲水药物的质量比分别为1g:20～60mg:20～80mg。
[0019]进一步优选地，所述亲水药物为吉西他滨，所述疏水药物为卡泊三醇。
[0020]本专利技术还提供了一种根据上述制备方法得到的双药物共递的复合多层纳米载体。
[0021]所述双药物共递的复合多层纳米载体包括亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP，以及包埋于亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP中的吉西他滨(Gemcitabine，标记为Gem)和卡泊三醇(Calcipotriol，标记为Cal)，两者在HCP中的负载量分别为5～60mg/g(HCP)和2～50mg/g(HCP)。
[0022]本专利技术提供的制备方法合成方法简单，1g制备的双重药物载体中，抗肿瘤药物的负载量最高可达50～60mg/g，提高了药物的利用率和药效。
[0023]本专利技术还提供了一种上述制备方法得到的双药物共递的复合多层纳米载体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0024]同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：
[0025](1)本专利技术中，超支化聚缩水甘油药物载体包含疏水内核，可以同时搭载亲水药物和疏水药物，从而实现不同性状药物的组合治疗，发挥药物协同作用，提升药物的临床治疗效果。
[0026](2)本专利技术提供的制备方法具有良好的可控性，可以通过调节聚合物的聚合度、亲疏水嵌段比例来实现对粒径大小和载药率的控制。
[0027](3)本专利技术提供的方法所制备的药物具有良好的pH响应性，可促进药物更多地在酸性的肿瘤环境中释放，增强抗肿瘤效果。
[0028](4)本专利技术提供的方法可以提升药物在生物体内的稳定性。
附图说明
[0029]图1为实施例1制备的HCP的合成机理图；
[0030]图2为实施例1制备的HCP的核磁共振氢谱分析图；
[0031]图3为实施例1、2制备的HCP、Gem@HCP、Cal
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Gem@HCP的核磁共振氢谱分析图；
[0032]图4为实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)通过两层生长法合成亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP；(2)通过扩散
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富集封装法将疏水药物和亲水药物分别封装在亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP中，得到双药物共递的复合多层纳米载体；其中HCP的结构式为：2.根据权利要求1所述的双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：利用了阴离子开环聚合法，以三羟甲基丙烷为起始剂，经甲醇钾的离子化后形成了活性阴离子；升温后加入缩水甘油和聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚的混合物，反应得到形成了具有亲水内核
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疏水层
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响应性亲水空间结构的亲水/疏水多层复合纳米递药载体HCP。3.根据权利要求2所述的双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法，其特征在于，所述三羟甲基丙烷、甲醇钾、缩水甘油和聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚的投料比为0.68g:0.98g:(20～40)mL:(10～20)mL，其中聚乙二醇缩水甘油基十二烷基醚中的聚乙二醇嵌段的相对分子质量为400～4000。4.根据权利要求1所述的双药物共递的复合多层纳米载体的制备方法，其特征在于，在步...

【专利技术属性】
技术研发人员：童荣亮，何桂金，李顺，胡家挺，邓俊芳，吴健，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：