非酒精性脂肪性肝病治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种对预防、治疗非酒精性脂肪性肝病有用的化合物。本发明专利技术涉及一种以(R)

【技术实现步骤摘要】
非酒精性脂肪性肝病治疗剂
[0001]本申请是申请日为2014年07月09日、专利技术名称为“非酒精性脂肪性肝病治疗剂”的申请号为201480033804.X的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。

技术介绍

[0003]作为II型糖尿病等所谓的生活习惯病的概念，代谢综合征(内脏脂肪综合征)正受到瞩目。代谢综合征定义为：除了内脏脂肪型肥胖以外，还同时具有高血糖、高血压、脂质异常中的任意两种以上的状态，代谢综合征会促使动脉硬化的发展，提高心肌梗塞、脑梗塞等的发病危险性。
[0004]非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，以下简称为NAFLD)为：并非由饮酒或明确的原因(病毒、自体免疫等)引起的脂肪性肝障碍，近年来，被认为是代谢综合征在肝中的表现形态，此外，也有阻碍脂肪代谢或粒线体代谢的多种病因的报告。NAFLD包括从仅由肝细胞的脂肪沉积引起且预后较好的单纯性脂肪肝(simple steatosis)至较重症的肝组织的纤维化、肝硬化、肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，以下简称为NASH)的症状(非专利文献1)。
[0005]作为NASH的发生机制，广为人知的有Day等人的“二次打击理论(two
‑
hit theory)”(非专利文献2)。即，在脂肪肝的形成过程(第一打击，1st hit)中，与热量摄取/消耗平衡的不均衡以及基于胰岛素抵抗性的代谢异常而导致向肝细胞的脂质储留有关。在脂肪肝向NASH发展的过程中，进一步地作为第二打击(2nd hit)，基于能量代谢负荷的氧化应激的增大与其所伴随的先天免疫系统的激活扮演重要角色。有报告称，肝中的免疫活性细胞库弗氏(Kupffer)(CD68阳性)细胞作为肝中常驻巨噬细胞，在NASH患者中增加(非专利文献3)。进一步地，有报告称，在NASH模型小鼠的肝脏中，巨噬细胞也增加(非专利文献4)。也有报告称，通过实验性地去除Kupffer细胞，能够抑制由高脂肪饮食负荷诱导的肝的脂肪蓄积，暗示Kupffer细胞在NASH的发病中发挥重要的作用(非专利文献5)。
[0006]NASH的治疗，以针对所谓肥胖、糖尿病、脂质异常症、高血压的生活习惯病的、以饮食/运动疗法为主体的生活习惯的改善为基础。但是，实际上，难以改善生活习惯，进行以被认为是NASH发展的重要因素的胰岛素抵抗性、氧化应激、脂质代谢异常、高血压等作为目标的药物治疗。作为胰岛素抵抗性的改善药，使用与胰岛素感受性增强作用相关的核内受体PPARγ的配位体噻唑烷类衍生物(吡格列酮、罗格列酮等)，或者，使用胰岛素抵抗性的改善药双胍类药物(二甲双胍等)作为治疗药，而通过单独使用维生素E或与维生素C合用作为抗氧化剂。而且，作为脂质代谢异常的治疗剂，PPARα激动剂贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特等)、他汀类制剂、普罗布考等作为治疗药受到期待；作为高血压的治疗剂，血管紧张素II的1型受体拮抗药(ARB)作为治疗药受到期待。特别是贝特类药剂、他汀类药剂，从这些药剂所具有的抗炎症作用方面而言也受到期待。但是，改善脂肪肝性肝障碍症状之类的证据级别
高的报告少，未确立推荐度高的治疗方法。因为世界上代谢综合征患者持续增加，预计今后NASH的患者数也会增加，期望确立治疗方法(非专利文献1、6)。
[0007]另一方面，在专利文献1中，公开了以下述化学式(1)表示的化合物、它们的盐或它们的溶剂合物，具有选择性的PPARα活化作用，作为包括人类的哺乳类的不伴随体重增加和肥胖的高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性肾病等)、炎症、心脏疾病等的预防和/或治疗药是有用的。然而，并未记载或暗示这些化合物对NAFLD、特别是症状重症化的NASH有何种作用。
[0008][化学式1][0009][0010](式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；R
3a
、R
3b
、R
4a
和R
4b
相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、羟基、C1‑4烷基、三氟甲基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基羰氧基、二
‑
C1‑4烷基氨基、C1‑4烷基磺酰氧基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷基亚磺酰基或C1‑4烷硫基，或是R
3a
与R
3b
或R
4a
与R
4b
相连接表示亚烷基二氧基；X为氧原子、硫原子或N
‑
R5(R5表示氢原子、C1‑4烷基、C1‑4烷基磺酰基、C1‑4烷氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)
l
基(l表示0至2的数)、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺酰基或NH基；Z表示CH或N；n表示1至6的数；m表示2至6的数)。
[0011]现有技术文献
[0012]专利文献
[0013]专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子
[0014]非专利文献
[0015]非专利文献1：Nugent C等，Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.，4(8)，432
‑
41(2007)
[0016]非专利文献2：Day CP.等，Gastroenterology，114(4)，842
‑
5(1998)
[0017]非专利文献3：Park JW.等，J.Gastroenterol.Hepatol.，22，491
‑
7(2007)
[0018]非专利文献4：Yoshimatsu M.等，Int.J.Exp.Path.，85，335
‑
43(2004)
[0019]非专利文献5：Stienstra R.等，Hepatology，51(2)，511
‑
22(2010)
[0020]非专利文献6：宇都浩文等，最新医学，63卷9号，1683
‑
7(2008)

技术实现思路

[0021]专利技术所要解决的技术问题
[0022]世界上代谢综合征的患者持续增加，虽然预计今后NAFLD、特别是症状重症化的NASH的患者数也会增加，但目前的现状是关于NAFLD治疗的证据等级高的报告少，推荐度高
的治疗方法尚未确立。本专利技术的课题在于提供对NAFLD、特别是NASH的预防、治疗有用的新的非酒精性脂肪性肝病的预防、治疗剂。
[0023]解决技术问题的技术手段
[0024]本专利技术者们为了发现对预防、治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、特别是症状严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)有用的化合物，在使用NASH的模型动物LDL受体基因剔除小鼠和MCD(甲硫氨酸
‑
胆碱缺乏)饮食负荷的KK
‑
A
y
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(R)
‑2‑
{3
‑
{[N
‑
(苯并噁唑
‑2‑
基)
‑
N
‑3‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的水合物在制造非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂中的应用，其中，所述预防和/或治疗剂是含有其它药学上容许的载体的片剂。2.(R)
‑2‑
{3
‑
{[N
‑
(苯并噁唑
‑2‑
基)
‑
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‑3‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的水合物在制造非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂中的应用，其中，所述预防和/或治疗剂是含有其它药学上容许的载体的片剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴田治树，滝沢俊明，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：