一种伊布替尼的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开一种伊布替尼的制备工艺，其技术方案要点是：S1、环化反应：3

【技术实现步骤摘要】
一种伊布替尼的制备工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，更具体地说，它涉及一种伊布替尼的制备工艺。

技术介绍

[0002]伊布替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和携带del17p突变的慢性淋巴细胞白血病的治疗。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反应。伊布替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞增殖和存活；口服吸收迅速，1～2h达最大血药浓度，不良反应属于1或2级，成为治疗CLL和MCL新选择。
[0003]伊布替尼分子骨架由三个片段组成，苯氧苯基片段、吡唑嘧啶胺片段及光学活性的N
‑
丙烯酰基哌啶环结构。原研路线(WO2008039218A2)主要是通过手性拆分得到单一构型的产物。主要的合成路线如下：
[0004]传统合成路线一
[0005][0006]该路线以4
‑
苯氧基甲酸为起始原料，先与氯化亚砜反应得到酰氯，再与丙二腈反应得到二氰基化合物，二氰基化合物在TMSCHN2条件下甲基化，再与水合肼高温环合得到吡唑化合物，随后与甲酰胺高温环合得到吡唑并嘧啶环化合物(中间体I)，关键中间体I与关学活性哌啶醇经过光延反应得到中间体II，经脱保护，与丙烯酰氯缩合得到伊布替尼。
[0007]总路线经过8步，路线较长，同时存在以下不足：
[0008]1)试剂TMSCHN2易爆炸，大量使用危险性高；
[0009]2)两步环合反应均需要高温，特别是与甲酰胺环合这一步需要180度，对设备要求比较高，同时存在较大的安全隐患；
[0010]3)最终步的酰化反应选择性不强，容易产生大量副产物，造成分离困难。
[0011]传统合成路线二
[0012][0013]路线二以乙氧基亚甲基丙二腈为起始原料，经两次环合、碘化、Suzuki偶合得到中间体I，后续反应步骤与路线一相同，路线二避免了高风险试剂TMSCHN2的使用，但路线二较路线一步骤更多，环合温度未有降低，酰化选择性不强等不足，也不适宜工业化。
[0014]目前，国内研究主要着眼与从中间体I到最后产物的3个步骤，特别是光延反应和最后一步的酰化反应。光延反应对水敏感，对试剂要求比较高，同时后处理复杂，收率较低。丙烯酰氯是一种很活泼的试剂，在酰化反应中会有很多的副产物生成，直接影响产品品质，尝试用丙烯酸酐或丙烯酸酯替代丙烯酰氯，但效果不是很明显。
[0015]综上所述，就目前主要的两条工艺路线均存在很多的问题，都有很多工艺改进的空间，开发一条条件温和、操作简单、副产物少，且适合工业化的新的稳定型晶型生产的工艺将会有很大的市场空间。
[0016]因此需要提出一种新的方案来解决这个问题。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的就在为了解决上述的问题而提供一种条件温和、操作简单、副产物少的伊布替尼的制备工艺。
[0018]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种伊布替尼的制备工艺，其步骤如下：
[0019][0020]S1、环化反应：3
‑
氨基
‑5‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑4‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑在甲酸铵催化作用以及甲酰胺环化作用反应形成中间体I；
[0021]S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，进一步用酸脱保护后得到中间体III；
[0022]S3、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；
[0023]S4、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。
[0024]通过采用上述技术方案，通过简化反应步骤，且整个工艺中使用的试剂均是低毒性的，杜绝了高毒性溶剂的使用，同时能够提高产品的总收率及质量，减少三废的排放量，有效降低生产成本，进一步提高产品的质量，更加环保。
[0025]本专利技术进一步设置为：在步骤S1中，先在反应瓶中加入3
‑
氨基
‑5‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑4‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑、甲酸铵和甲酰胺，然后升温至135℃，反应15h，反应完毕后降温至20℃，加水，再继续降温至0℃，离心，真空干燥得到中间体I。
[0026]通过采用上述技术方案，通过将甲酸铵作为催化剂进行环合反应，合成4
‑
氨基吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶母核，能够降低反应温度，提高反应安全性，且有效减少了杂质产生，改善了中间体的纯度。
[0027]本专利技术进一步设置为：所述中间体I为3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺。
[0028]本专利技术进一步设置为：在步骤S2中，反应瓶中加入中间体I、2
‑
羟甲基吡咯烷
‑1‑
羧酸丁酯、三苯基膦和四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加DIAD，滴加完毕后在15
‑
20℃搅拌反应1h，加入浓盐酸并升温至40℃，搅拌2h，完全反应后减压蒸馏至中间体I重量的3倍体积，然后加入水和二氯甲烷，分液，水相用氢氧化钠溶液调节PH至9
‑
10，降温析出固体，离心，真空干燥得到中间体III。
[0029]通过采用上述技术方案，通过光延反应得到中间态(R)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶II、脱保护一锅法反应得到游离碱中间体III，通过对DIAD和PPh3的加料次序和投料量进行研究实验，找到较为合适的反应条件，进而能够提高反应的稳定性，降低物料量，减少对环境的污染，同时一锅法又大大简化了操作。
[0030]本专利技术进一步设置为：在步骤S2中，减压蒸馏后的总体积为中间体I含量的3倍体积。
[0031]本专利技术进一步设置为：所述中间体II为(R)
‑
N
‑
叔丁氧羰基
‑3‑
[4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基]哌啶。
[0032]本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，S1、环化反应：3
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氨基
‑5‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑4‑
氰基
‑
1H
‑
吡唑在甲酸铵催化作用与甲酰胺环化形成中间体I；S2、光延反应：采用一锅法，中间体I通过光延反应得到中间体II，进一步用酸脱保护后得到中间体III；S3、成盐反应：将中间体III在盐酸异丙醇中成盐得到中间体IV；S4、酰化反应：中间体IV在缚酸剂存在下与丙烯酰氯反应得到最终产物伊布替尼。2.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S1中，先在反应瓶中加入3
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氨基
‑5‑
(4
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苯氧基苯基)
‑4‑
氰基
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1H
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吡唑、甲酸铵和甲酰胺，然后升温至135℃，反应15h，反应完毕后降温至20℃，加水，再继续降温至0℃，离心，真空干燥得到中间体I。3.根据权利要求2所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，所述中间体I为3
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(4
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苯氧基苯基)
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1H
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吡唑并[3,4
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d]嘧啶
‑4‑
胺。4.根据权利要求1所述的一种伊布替尼的制备工艺，其特征在于，在步骤S2中，反应瓶中加入中间体I、2
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羟甲基吡咯烷
‑1‑
羧酸丁酯、三苯基膦和四氢呋喃，搅拌降温至15℃，滴加DIAD，滴加完毕后在15
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【专利技术属性】
技术研发人员：范少龙，董金，孙祖光，周鹏杰，卢桂娟，
申请(专利权)人：埃斯特维华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：