三氮唑酮类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的三氮唑酮类化合物及其医药用途，该类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，因此该类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病。病。病。病。

【技术实现步骤摘要】
三氮唑酮类化合物及其医药用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARα/δ双重激动活性的三氮唑酮类化合物及其作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。

技术介绍

[0002]过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators
‑
activated receptors，PPARs)是一类在机体稳态调节中至关重要的核受体。PPARs的激活依赖于配体的调节，当配体激活PPARs后，配体激活的转录因子PPARs与视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，并与特定的DNA序列PPRE结合，调控靶基因的转录，以此来发挥生物学效应(Nat.Rev.Immunol.,2006,6,44)。PPAR具有三种亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ，三种亚型具有不同的组织分布。PPAR的激活对代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤的改善都有着潜在的积极作用(Nature,2000,405,421；J.Neurochem.，2008,107,497；Mol.Cells.,2012,33,217；J.Biomed.Sci.,2017,24,5；Eur.J.Med.Chem.,2019,166,502)。开发并应用PPAR激动剂是干预上述各类疾病的一种潜在治疗策略。然而PPARγ的激动被证明具有潜在的心脏风险，导致其激动剂安全性有待考量。因此，开发选择性PPARα/δ双重激动剂可能为上述疾病的治疗提供新的可能性。
[0003]目前尚无PPARα/δ双重激动剂上市。临床在研的PPARα/δ双重激动剂GFT505(Elafibranor)在抗非酒精脂肪肝炎(NASH)三期临床试验中期分析结果显示基本无效(NCT02704403)。对GFT505的成药性分析后发现，其激动活性较弱且代谢稳定性差，这些问题极大的限制了其临床应用，也可能是其抗NASH三期临床试验没有达到预期效果的重要原因。NASH作为一种严重危害人类健康的复杂疾病，已经成为终末期肝病和原发性肝癌的常见诱因，已逐渐替代病毒性肝炎成为肝移植手术的最主要原因。令人遗憾的是到目前为止，NASH目前尚无针对该疾病的特异性治疗方法(Nat.Rev.Endocrinol.,2017,13,36)。PPARα和PPARδ激动带来的潜在效应，可能从多途径来抵抗NASH的发生发展(Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2021,18,24)。因此活性高、代谢稳定的PPARα/δ双重激动剂可能是治疗该疾病的重要手段。
[0004]综上所述，临床上亟需开发活性高、代谢稳定的新型PPARα/δ双重激动剂，用于治疗由PPARα和PPARδ介导的代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤等疾病；尤其是非酒精性脂肪肝病，酒精性脂肪肝病，糖尿病及其并发症，血脂异常，肥胖，动脉粥样硬化，胆汁淤积性肝病，神经退行性疾病，杜氏肌肉营养不良症等致病原因复杂的疾病。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：为解决目前临床上缺乏有效的PPARα/δ双重激动剂这一问题，本专利技术提
供一种新型三氮唑酮类化合物，本专利技术的化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有较好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此，本专利技术的化合物以及药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供所述三氮唑酮类化合物作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。该类化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
[0007]为实现目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术提供如式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0009][0010]R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)
p
OR
14
或(CH2)
q
NR
15
；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R
14
和R
15
各自独立地选自H、R
16
、C(O)R
17
；其中，所述R
16
和R
17
各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
[0011]R2和R3各自独立地选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基；，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；
[0012]R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR
13
、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
[0013]R
13
选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；
[0014]X选自CH2、O或S；
[0015]m选自0～4的任意整数；
[0016]R8选自H或C1‑
C4烷基；
[0017]R9和R
10
独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或
者，R9和R
10
与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
[0018]R
11
和R
12
各自独立地选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R
11
和R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)
p
OR
14
或(CH2)
q
NR
15
；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R
14
和R
15
各自独立地选自H、R
16
、C(O)R
17
；其中，所述R
16
和R
17
各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR
13
、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；R
13
选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；X选自CH2、O或S；m选自0～4的任意整数；R8选自H或C1‑
C4烷基；R9和R
10
独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R9和R
10
与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；R
11
和R
12
各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R
11
和R
12
与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环。2.根据权利要求1所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3
‑
6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴量，孙宏斌，冯志奇，向杰豪，刘慧，徐祥瑞，孙刚，李佳鑫，顾宇浩，张尚然，袁浩亮，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：