一种4-氨基-1-丁醇及其N-保护的衍生物的制备方法技术

本申请提供一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，涉及一种4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，具体为4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及N
‑
保护的
‑4‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物的制备方法。
技术背景
[0002]4‑
氨基
‑1‑
丁醇及N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物是重要的医药中间体及有机合成砌块。几十年来，其制备方法不断有新的报道或改进。
[0003]1974年Alewood等(Can J Chem，1974，52(24)：4083
‑
4089)首先报道了从叠氮化合物出发经过一步反应直接得到了4
‑
氨基
‑1‑
丁醇，收率61％，叠氮化合物容易发生爆炸，生产中存在安全隐患，不适合规模生产。
[0004]1985年，专利(DE：3415322，1985
‑
10
‑
31)报道使用4
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卤代丁腈为原料，先还原氰基为氨基，然后在高温强碱的条件下将卤代基水解，得到4
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氨基
‑1‑
丁醇。该反应原料不易得，且涉及氰基加氢还原，反应条件相对苛刻，不适合工业生产。
[0005]1997年，德国专利(DE：19602049)报道了2
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丁烯
‑
1，4
‑
二醇还原氨化制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇，此方法需要在高压的条件下进行，并且使用昂贵的醋酸铑为催化剂，成本较高。
[0006]2004年Maruyoshi等(Tetrahedron，2004，60(24)：5163
‑
5170)报道了使用Cirtus重排的方法得到4
‑
氨基
‑1‑
丁醇的氘代衍生物，产率只有15％左右，此方法只适合小量的特种试剂的制备。
[0007]2009年，马楠等(化学试剂，2009，31(2)：142，148)以4
‑
氨基丁酸为原料，通过先Boc保护氨基、然后氯甲酸甲酯活化羧基，再用硼氢化钠还原羧基、最后脱除Boc保护基得到4
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氨基
‑1‑
丁醇，总收率达到68％，但4
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氨基丁酸价格较高，在第二步还原羧酸的反应过程中硼氢化钠用量太大(7当量)，成本高，且使用到硅胶柱色谱分离，因此不适合工业应用。
[0008]2016年，赵辉等(化学通报，2016，79(5)：453
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454)以2，3
‑
二氢呋喃为原料，先与2N盐酸水溶液反应，减压除去溶剂，得到的粗品与过量的吡啶及盐酸羟胺加热反应得到4
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羟基丁基肟，再在雷尼镍催化下，加入等当量的浓盐酸氢化还原得到4
‑
氨基
‑1‑
丁醇。此方法原料2，3
‑
二氢呋喃价格较高，使用到不易回收且环境不友好的吡啶做碱，且涉及催化加氢危险反应。
[0009]4‑
氨基
‑1‑
丁醇的一种较实用的合成方法是以卤代丁醇醋酸酯为原料、通过Gabriel法先合成4
‑
(邻苯二甲酰亚胺基)正丁基醋酸酯,然后经水解或肼解得到4
‑
氨基
‑1‑
丁醇。郑其煌等(中国医药工业杂志，1992，23(12)：556
‑
556)和单达先等(浙江医科大学学报，1993，22(3))先后此方法进行改进，两步反应总收率也近60％。但此方法要么存在起始原料(碘代丁醇醋酸酯)昂贵不易得的问题、要么存在起始原料用量大(氯代丁醇醋酸酯2当量)的问题，另外反应温度高(90～160℃)，溶剂及试剂环境不友好，且水解后产生大量邻苯二甲酰亚胺废物，原子经济性太差。刘菲等(化学研究与应用，2018，30(10)，1721
‑
1725)将卤代丁醇醋酸酯替换为4
‑
氯
‑1‑
丁醇，虽然工艺路线看似简化，反应条件更加温和，但95.5％纯度的4
‑
氯
‑1‑
丁醇原料不易得到，原料质量严重影响反应，且反应过程中，4
‑
氯
‑1‑
丁醇更易倾向于自身环合生成四氢呋喃，更进一步，此方法仍然无法克服溶剂及试剂环境不友好，水解后产生大量邻苯二甲酰亚胺废物，原子经济性太差的问题。
[0010]N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物通常是通过4
‑
氨基
‑1‑
丁醇与相应的酸酐、酰氯反应得到，此方法需要使用价格较高的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇为原料，因此N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物的价格更昂贵，不利于降低其作为中间体的使用成本。
[0011]因此，目前制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇的方法均存在生产工艺复杂、生产成本高、总收率差的缺陷。

技术实现思路

[0012]专利技术的目的在于，提供一种4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，用以解决目前制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇的方法均存在生产工艺复杂、生产成本高、总收率差、环境不友好的缺陷的技术问题。
[0013]为了实现上述目的，本专利技术其中一实施例中提供一种4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，其包括步骤：
[0014]合成吡咯烷酮中间体步骤，以便宜易得的2
‑
吡咯烷酮为主原料，与乙酸酐(Ac2O)、Boc酸酐(Boc2O)或氯甲酸苄酯(CbzCl)在碱性催化剂的催化下合成N
‑
保护的吡咯烷酮中间体；
[0015]制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物粗品步骤，向所述吡咯烷酮中间体溶液内加入硼氢化物还原剂进行还原，得到N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物粗品；以及
[0016]制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：合成吡咯烷酮中间体步骤，以2
‑
吡咯烷酮为主原料，与乙酸酐、Boc酸酐或氯甲酸苄酯在碱性催化剂的催化下合成N
‑
保护的吡咯烷酮中间体；制备N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物粗品步骤，向所述吡咯烷酮中间体溶液内加入硼氢化物还原剂进行还原，得到N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物粗品；以及制备4
‑
氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物纯品步骤，对所述N
‑
保护的4
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氨基
‑1‑
丁醇衍生物粗品通过蒸馏纯化的方式获得N
‑
保护的4
‑
氨基
‑1‑
丁醇衍生物纯品，或者通过对N
‑
保护的4
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氨基
‑1‑
丁醇衍生物粗品加酸或加碱或加氢的方式脱除保护基生成4
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氨基
‑1‑
丁醇粗品后再经蒸馏纯化获得4
‑
氨基
‑1‑
丁醇纯品。2.根据权利要求1所述的4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
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保护的衍生物的制备方法，其特征在于，所述吡咯烷酮中间体的化学结构式为其中R为保护基；所述保护基包括脂肪羧酸酰基或甲酸酯基。3.根据权利要求2所述的4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，其特征在于，所述脂肪羧酸酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或特戊酰基；所述甲酸酯基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。4.根据权利要求1所述的4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
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保护的衍生物的制备方法，其特征在于，在所述合成吡咯烷酮中间体步骤中，还添加反应溶剂，所述反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙苯、氯苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
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保护的衍生物的制备方法，其特征在于，所述入硼氢化物还原剂包括硼氢化钠或硼氢化钾。6.根据权利要求1所述的4
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氨基
‑1‑
丁醇及其N
‑
保护的衍生物的制备方法，其特征在于，所述入硼氢化物还原剂的用量在0.5至1eq；反应温度的范围为0至40度。7.根据权利要求1所述的4
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氨基
‑1...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫斌，吴子文，曹建华，
申请(专利权)人：青岛贞开生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：