一种达卢那韦关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开一种达卢那韦关键中间体的制备方法，属于医药技术领域。该方法是以式Ⅰ的化合物为原料，在四氢呋喃中经硼氢化锂还原生成式Ⅲ的化合物；再与式

【技术实现步骤摘要】
一种达卢那韦关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种达卢那韦关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]达卢那韦的分子式为C
27
H
37
N3O7S，是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、萘非那韦、安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。
[0003](3R,3as,6aR)
‑
羟基六氢呋喃并【2.3
‑
b】 呋喃基丁二酰亚胺基碳酸酯是合成抗艾滋病药物达卢那韦（darunavir）的重要中间体。现有工艺中达卢那韦关键中间体的还原反应中硼氢化锂的制备，是在四氢呋喃中一起加入氯化锂和硼氢化钾进行活化，但该工艺的缺陷是氯化锂和硼氢化钾不能完全结合，在溶剂中的溶解度差，属于非均相反应，导致反应时间长（一般需要8~10小时），影响生产效率。

技术实现思路

[0004]针对原有还原工艺活化反应时间长（一般需要8~10小时）、转化率低、收率低，影响生产效率的技术问题，本专利技术提供了一种达卢那韦关键中间体的制备方法。
[0005]为了达成上述目的，本专利技术的解决方案是：一种达卢那韦关键中间体的制备方法，以式Ⅰ的化合物为原料，在四氢呋喃中经硼氢化锂还原生成式Ⅲ的化合物；再与式<br/>Ⅴ
的化合物进行酯交换反应，制得式
Ⅵ
的化合物，其过程如下：
。
[0006]进一步地，在式Ⅰ的化合物制备得到式Ⅱ的化合物时，先将氯化锂加入到四氢呋喃中，升温搅拌一段时间后再加硼氢化钾反应制备硼氢化锂，然后加入式Ⅰ的化合物进行反应制备式Ⅱ的化合物。
[0007]更进一步地，先将氯化锂加入到四氢呋喃中升温到45～50℃，保温1h
±
5min，再加入硼氢化钾，在45～50℃，保温反应1~2h，制备硼氢化锂。
[0008]本专利技术先将氯化锂加入到四氢呋喃中，升温搅拌一段时间后再加硼氢化钾。由于氯化锂和硼氢化钾分开加入更利于反应生成硼氢化锂，氯化锂在四氢呋喃中以Li
+
更易游离与BH4‑
结合能力强；且硼氢化锂比硼氢化钠和硼氢化钾在有机溶剂中的溶解度更好，属于均相反应，还原能力大于硼氢化钾，缩短了反应时间，大大提高了生产效率。
具体实施方式
[0009]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明，但不应理解为对本专利技术的限制。在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
[0010]实施例1本实施例中采用的投料配比如下：
实验步骤如下：1、起始原料A制备
⑴
配置起始原料A溶液：氮气保护下，向反应瓶中加入起始原料A(50g) ，四氢呋喃579g，于20～30℃下搅拌溶解，待用。
[0011]⑵
制备硼氢化锂：将反应瓶抽真空至
‑
0.09MPa，氮气置换至两次。氮气保护下，向反应瓶中加入四氢呋喃125g，开启搅拌，加入无水氯化锂14.75g加料完毕后，升温至45～50
℃。保温1h
±
5min。再加入硼氢化钾22.2g，温度控制在45～50℃。保温反应1~2h。
[0012]⑶
还原反应：控制体系温度在45～50℃内，将提前配置的起始原料A的四氢呋喃溶液滴入至反应瓶中，滴加时间：45～90min，滴加过程中注意放空系统的畅通。滴加完后，于50～60℃，保温反应3h后开始取样点板，每30
±
2min取样一次，当体系点板无161
‑
C7A点时，反应完全。
[0013]⑷
终止反应：反应完全后，将体系降温至5～10℃，控制釜内温度≤25℃，滴加丙酮7.5g，滴毕后，将体系温度降至
‑
10～0℃。
[0014]⑸
酸解反应：提前向恒压滴液漏斗中备入浓盐酸57.5g。氮气保护下，控制温度
‑
10～0℃下滴加浓盐酸57.5g，滴加过程注意放空系统的畅通。滴加完后检测反应液的pH值≤1，反应体系在
‑
10～0℃保温反应2h后开始取样点板，每30
±
2min取样一次，当体系点板无中间态点或延长反应时间中间态基本不变化时视为反应完全。
[0015]⑹
调pH：向恒压滴液漏斗中备入三乙胺（85～93g），控制体系温度
‑
10～0℃，滴加三乙胺，调体系pH值至7～8，调完后搅拌10～15min，复测体系pH。
[0016]⑺
一次过滤盐：pH调节完毕后，抽滤至基本无液体滴下，得到白色固体盐，母液收集至反应瓶。
[0017]⑻
盐打浆：抽滤完毕，向反应瓶中加入得到的固体盐，加入乙酸乙酯550mL，开启搅拌，于20～30℃，打浆1h
±
5min。
[0018]⑼
二次过滤盐：打浆完毕，抽滤至基本无液体滴下，用50mL乙酸乙酯淋洗，抽滤至干得到白色固体盐，母液收集至反应瓶。
[0019]⑽
浓缩：合并两次过滤母液，控制水浴温度45～50℃、真空度≤
‑
0.09MPa，减压浓缩，浓缩至剩余约200mL时，浓缩至基本无液滴流出时停止浓缩。取样测水分至水分≤0.10%，如水分＞0.10%，则加入二氯甲烷50mL，搅拌溶解后，继续减压浓缩至基本无液滴流出后，取样测水分，如不合格则继续重复上述步骤，最终得到淡黄色油状物161C。
[0020]⑾
干燥：氮气保护下，向反应瓶中加入二氯甲烷350mL，于25～30℃搅拌30min。将溶液放入铺有30g无水硫酸的抽滤漏斗中抽滤，滤液收集至反应瓶，用150mL二氯甲烷淋洗反应瓶。
[0021]4.4.2 成品的制备
⑴
投料：提前向恒压滴液漏斗中备入三乙胺30g，氮气保护待用。氮气保护下，向反应瓶中加入起始原料B(85.5g)，控制体系温度在25～30℃下向反应瓶中滴加三乙胺30g,滴加时间控制在1～1.5h。
[0022]⑵
酯交换反应：控制体系温度25～30℃保温反应，保温反应10h后开始取样点板，每1h
±
5min取样一次，当体系点板无原料点或较淡时，可视为反应结束。
[0023]⑶
一次干燥：将反应液降温至0～5℃，保温搅拌1～2h，反应液通过铺有40g无水硫酸钠的抽滤漏斗中抽滤，滤饼用150mL二氯甲烷淋洗。
[0024]⑷
一次浓缩：将滤液加入旋转蒸发仪浓缩，控制水浴温度35～45℃、真空≤
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达卢那韦关键中间体的制备方法，其特征在于：其过程如下：1.一种达卢那韦关键中间体的制备方法，其特征在于：其过程如下：；其中在式Ⅰ的化合物制备得到式Ⅱ的化合物时，先将氯化锂加入到四氢呋喃中，升温搅拌一段时间后再加硼氢化钾反应制备硼氢化锂，然后加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：李爱忠，吴德全，
申请(专利权)人：盐城迪赛诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：