一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法技术

本发明专利技术涉及一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法。本发明专利技术以丹参药材为原料，针对性提供浸提工艺条件，并优化分离纯化操作和喷雾干燥，结合萃取，重结晶处理，提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，具有理想的结晶粒度和分布，可很好地用于制备丹酚酸B粉雾剂胶囊，提高其生物利用度，并为丹酚酸B提供更为广阔的应用途径和前景。更为广阔的应用途径和前景。

【技术实现步骤摘要】
一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，特别涉及一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法。本专利技术专利申请是申请号为201910783155X，申请日为2019.08.23，名称为“一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法”的专利技术专利的分案申请。

技术介绍

[0002]丹参因其具有较好的活血化瘀功效，目前已被广泛的用于心血管疾病的治疗且取得较好的疗效。丹酚酸B是丹参提取物中的主要水溶性成分之一，研究证实丹酚酸B具有多种药理活性，不仅对心肌梗死(myocardial infarction，MI)具有很好的保护作用，同时也能够明显的改善心肌缺血再灌注的损伤。
[0003]丹酚酸B对心肌梗死的保护作用；丹酚酸B对心肌梗死损伤的保护作用；丹酚酸B具有抑制心肌细胞肥大的作用；丹酚酸B能够抑制动脉粥样硬化的形成；丹酚酸B能够有效降低门静脉高压。药理研究表明SAB具有抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集和血栓形成、改善血流量、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡、抗纤维化等多种活性，对心、脑、肝、肺等器官均具有重要的药理作用，能用于预防和治疗动脉粥样硬化、心肌缺血(心绞痛)、脑卒中等心脑血管疾病和肝肺纤维化等。
[0004]丹酚酸B属于生物药剂学Ⅲ类药物，分子结构由三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，相对分子质量较大，分子中含有2个羧基、7个酚羟基，亲水性较强。在肠道主要以离子状态存在，不易透过肠道生物膜。大鼠灌胃SAB后，在胃肠道残留物中检测到65％左右，超过一半的药物进入了结肠部位。多个研究表明SAB在全胃肠道的吸收都比较差，未表现出特定吸收部位。丹酚酸B口服生物利用度非常低，SAB口服绝对生物利用度0.02％～5.56％。绝对生物利用度低的原因主要是化合物水溶性，分子量相对较大；并且在胃肠道中不稳定，肝脏首过作用大。所以，目前丹酚酸B制剂目前仅限于静脉注射的开发。
[0005]在临床上，肺部给药主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性疾病、囊性纤维化等肺部局部疾病。近年来，肺部给药由于具有肺泡上皮细胞壁薄、吸收面积大、血流量大，酶代谢活性低并能降低首过效应等特点，已成为多肽和蛋白类药物非侵入性给药的新途径。β
‑
肾上腺素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及蛋白质、多肽、疫苗、新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂,起到局部或全身治疗作用。
[0006]吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂，干粉吸入剂，粉雾剂)是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无)以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式,经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道,发挥全身或局部作用的一种给药系统。根据给药部位的不同,可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。目前粉雾剂上市产品一般经口腔吸入肺部,包括用于治疗哮喘的抗组织胺药物、支气管解痉药物和甾体激素等。与气雾剂及雾化剂相比,粉雾吸入剂具有以下特点：
①
易于使用,患者主动吸入药粉；
②
无抛射剂氟里昂,可避免对大气环境的污染；
③
药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药的危险；
④
不含防腐剂
及酒精等溶剂,对病变黏膜无刺激性；
⑤
药物呈干粉状,稳定性好，干扰因素少，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。
[0007]本专利技术人长期研究总结，由于肺粘膜对于水溶性和大分子的快速吸收有利于丹酚酸B粉雾剂的开发，对于只能静脉注射的丹酚酸B药物开拓了一个顺应性好的给药途径和剂型。但由于丹酚酸B的特点以及肺部施药对药物的活性特点、纯度及粒径分布等特殊要求很难找到合理的适配方案，因此，现有技术中鲜见相关丹酚酸B的粉雾剂的相关研究报道，即使出现丹酚酸B的粉雾剂的描述，也大都是展望或者泛泛述及，缺乏具体的技术方案。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服现有技术中丹酚酸B仅可用于静脉注射的缺陷和不足，提供一种丹酚酸B的制备方法，从药物源头上解决现有技术的缺陷，使之适于制备粉雾剂。本专利技术通过针对性改进制备工艺，提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，且具有较为适宜的结晶粒度。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供一种丹酚酸B粉雾剂胶囊，具有较好的生物利用度。
[0010]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]一种丹酚酸B的制备方法，包括如下步骤：
[0012]S1.浸提，调pH值：将丹参药材和乙醇水溶液混合，于50～70℃下浸提1～3h，然后蒸发乙醇后得浓缩液；调节浓缩液的pH为2～4，离心，过滤，得样品溶液；
[0013]S2.分离纯化及喷雾干燥：采用大孔树脂对样品溶液分离纯化，S1样品液上D101大孔树脂，用水冲洗除去水溶性杂质，以质量分数为25～40％的乙醇水溶液作为洗脱液洗脱，收集洗脱液浓缩后进行喷雾干燥，得固体粉末；
[0014]S3.洗涤，重结晶：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂与样品水溶液进行洗涤，收集水层，喷雾干燥；用甲醇进行重结晶，即得所述丹酚酸B；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～4:1。
[0015]本专利技术在现有的浸提+大孔树脂分离纯化等的技术手段的基础上进行优化改进，提供了一种新的制备工艺，总结出合理条件下醇提、大孔树脂分离、洗涤重结晶并结合特定条件下的喷雾干燥的整体工艺，获得适用于制备粉雾剂的丹酚酸B原料粉末。具体实现过程及原理如下。
[0016]首先，本申请选用乙醇水溶液进行浸提，并调控浸提的温度为50～70℃，可大大提高丹酚酸B的浸出率，同时相对于热回流工艺提取，该温度下可避免引起丹酚酸B的降解。浓缩后调节pH，可以使部分杂质析出，且酸性体系有利于丹酚酸B水溶液在受热条件下的稳定；同时调节溶液的pH可以改变丹酚酸在溶液中的游离状态，酸性条件下丹参酚酸的极性下降，有利于后续大孔吸附树脂对丹酚酸的吸附。
[0017]进行大孔树脂进行分离提纯时，样品与树脂的用量，洗脱液的选取，洗脱的速度、用量等条件不单会影响丹酚酸B的收率，还会影响其纯度。另外，一般的干燥法虽然可得到丹酚酸B粉末，常温常压或真空干燥的时间长，丹酚酸B的降解程度大。尽管喷雾干燥进风温度在200℃以上，但液体雾化后腔体的温度一般都在80℃以下，而且液滴瞬间干燥，时间短。从化学动力学的角度看，温度和时间是化合物降解速度的两个因素，在以一定的范围内，时间影响更显著。
[0018]本申请的样品溶液通过D101大孔树脂，流速控制为树脂体积2.0～3.0BV/h,这样可以使药液与树脂充分接触，静置一段时间再用水进行冲洗，洗脱糖等水溶性杂质，而丹酚酸B类成分未被洗脱，乙醇水溶液洗脱，丹酚酸B具有良好的解吸附性。
[0019]经过浸提和大孔树脂分离纯化，喷雾干燥后，得到的丹酚酸B的纯度约为70％，该工艺的固形物的收率4～6％，收率较高，有效的降低成本。但对于吸入制剂的药物来源于中药材，其30％的杂质成分复杂，对药效和毒副作用影响复杂，所以针对于药品注册及安全本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，由如下重量份数的组分组成：丹酚酸B
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30～60份；载体
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50～100份；表面活性剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.3～2.4份；所述丹酚酸的制备方法，包括如下步骤：S1.浸提，调pH值：将丹参药材和乙醇水溶液混合，于50～70℃下浸提1～3h，然后蒸发乙醇后得浓缩液；调节浓缩液的pH为2～4，离心，过滤，得样品溶液；S2.分离纯化及喷雾干燥：采用大孔树脂对样品溶液分离纯化，S1样品液上D101大孔树脂，用水冲洗除去水溶性杂质，以质量分数为25～40％的乙醇水溶液作为洗脱液洗脱，收集洗脱液浓缩后进行喷雾干燥，得固体粉末；S3.洗涤，重结晶：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂与样品水溶液进行洗涤，收集水层，喷雾干燥；用甲醇进行重结晶，即得所述丹酚酸B；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～4:1。2.根据权利要求1所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，S1中浸提的温度为70℃，时间为1h；S1中调节pH为3。3.根据权利要求1所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30～60％，优选为45％。4.根据权利要求1所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，S2中乙醇水溶液的质量分数为30％。5.根据权利要求1所述丹酚...

【专利技术属性】
技术研发人员：高崇凯，黄辉球，
申请(专利权)人：惠州市九惠制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：