涉及二芳基巨环化合物的组合疗法制造技术

本公开涉及用二芳基巨环与MAPK/ERK激酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及二芳基巨环化合物的组合疗法


[0001]本公开涉及用二芳基巨环与MAPK/ERK激酶
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1和
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2(MEK1和MEK2；MAP2K1和MAP2K2)的抑制剂，如曲美替尼(trametinib)的组合来治疗癌症的方法和组合物。

技术介绍

[0002]柯尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物KRAS为三个RAS蛋白家族成员(N、H和K
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RAS)之一，其为小膜结合细胞内GTP酶蛋白质。KRAS在非活性鸟苷二磷酸(GDP)结合状态与活性鸟苷三磷酸(GTP)结合状态之间循环。活性GTP结合的KRAS与众多效应子相互作用以刺激多种信号传导路径(例如PI3K
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AKT
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MTOR、RAF
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MEK
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ERK)，从而影响一系列细胞过程(例如存活、增殖、细胞骨架组织)。
[0003]KRAS为广泛的人类癌症中最频繁突变的致癌基因之一(18％，癌症中的体细胞突变目录(COSMIC)数据库v90)，所述癌症包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、急性骨髓白血病、宫颈癌、肝癌、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌和脑癌。KRAS突变主要出现在KRAS密码子12和13中，但以低频率出现在密码子18、61、117和146中，且基于密码子和误义突变对肿瘤细胞信号传导具有明显效应(斯托尔塞(Stolze)等人科学报告(Sci Rep.)2015；5:8535)。
[0004]在具有KRAS突变的患者中，已在临床试验中用研究药物评估了通过变构结合袋中的可逆结合直接靶向MEK1和MEK2。在MEK抑制剂司美替尼与多西紫杉醇的组合于突变KRAS NSCLC患者中进行的3期临床试验中，与单独的多西紫杉醇相比，所述组合无益处(珍妮(Janne)等人,2017JAMA)。在具有突变KRAS NSCLC的患者中比较曲美替尼治疗与多烯紫杉醇的2期临床试验提前终止，因为曲美替尼治疗反应超过了期间分析中的无效边界(布卢门沙因(Blumenschein)等人2015)。已展示单一药剂MEK药物临床试验和MEK药物与化学疗法的药物组合在突变KRAS NSCLC中无效。
[0005]靶向MAPK路径回馈再活化、RTK诱导的PI3K路径活化和增加的凋亡的组合对于提供临床益处的显著改善将为必需的。
[0006]已鉴定出SRC激酶可广泛地对癌症治疗抵抗性作贡献，包括放射线疗法、化学疗法和靶向疗法(张(Zhang)S和余(Yu)D.药理学趋势(Trends Pharmacol Sci.)2012；33(3):122
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8)。SRC家族激酶可以多种方式促进自生长因子受体的促有丝分裂信号传导，包括启动DNA合成所需的信号传导路径、控制受体更新、肌动蛋白细胞骨架重排和运动以及存活(布罗曼(Bromann)等人,致癌基因(Oncogene)2004；23(48):7957
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68)。据报道，KRAS诱导了Src/PEAK1/ErbB2激酶扩增环，从而驱动胰腺癌的转移性生长和治疗耐受性(凯尔伯(Kelber)等人,癌症研究2012；72(10):2554
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64)。发现SRC抑制剂达沙替尼(dasatinib)可通过抑制TAZ活性来增强MEK抑制剂的抗肿瘤活性，且达沙替尼和曲美替尼(trametinib)的组合代表了治疗KRAS驱动的癌症的潜在策略(拉奥(Rao)等人,欧洲癌症杂志(Eur J Cancer.)2018年8月；99:37
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48)。FAK在通过整合素、RTK、RAS和TGFβ介导的信号传导路径中起至关重要的作用(坎泰蒂(Kanteti)等人,肿瘤靶标(Oncotarget.)2016；7(21):31586
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601)，并且还可能抑制p53表现以促进细胞存活(戈卢博夫斯卡娅(Golubovskaya)等人,国际细胞学评论(International Review of Cytology).2007；263:103
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153)。最近的发现表明，整合素参与癌症干细胞生物学的调控，且为通过SRC/FAK信号传导的癌症进展、转移和耐药性所必需的(塞甘(Seguin)等人,细胞生物学趋势(Trends Cell Biol.)2015；25(4):234
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40)。已将Src鉴定为甲状腺癌促致瘤过程的关键介体，和甲状腺癌的有前景的治疗靶标。然而，单药Src抑制通过IL
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1β>FAK>p130Cas>c
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Jun>MMP信号转导轴促进更具侵袭性的表现型，且FAK和Src的联合抑制具有阻断Src抑制剂诱导的表现型转换和抵抗的潜力(凯斯勒(Kessler)等人,致癌基因.2019；38:2565
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2579)。PI3K/AKT信号传导路径的代偿性上调为靶向KRAS突变的耐药机制，其促进癌细胞存活。FAK通过磷酸化的Y397直接与p85(PI3K的调节次单位)的SH2域相互作用，以激活PI3K途径且抑制多柔比星诱导的细胞凋亡(范尼维根(van Nimwegen)等人,分子药理学(Mol Pharmacol.)2006；70(4):1330
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1339)。Src在Y925处介导的FAK磷酸化为GRB2产生了一个停靠位点，所述位点活化了小GTP蛋白RAS和下游ERK2(MAPK)(坎泰蒂等人,肿瘤靶标2016；7(21):31586
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601)。桩蛋白(Paxillin)为粘着斑的主要成分，粘着斑形成细胞外基质和肌动蛋白细胞骨架之间的结构连接。在癌细胞中，其功能通过Src和FAK介导的磷酸化来调节。FAK和Src抑制剂的双重抑制比单独的FAK抑制有效得多，如由增加的细胞分离、AKT/ERK1/2和Src抑制以及增加的细胞凋亡所证明(戈卢博夫斯卡娅等人,分子癌症研究(Molecular Cancer Research).2003；1(10):755
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764)。RhoA
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FAK是维持KRAS驱动的肺腺癌所必需的信号转导轴。FAK在体内的药理学抑制下调了p
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AKT，且不会触发PI3K/AKT依赖性补偿机制的出现(康斯坦丁尼杜(Konstantinidou)等人,癌症发现2013,3(4):444
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57)。据报道，干扰素和炎症相关基因集富含对MEK抑制展现内在和后天抗性的KRAS突变结肠细胞系(瓦格纳(Wagner)等人,致癌基因.2019,38(10):1717
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1733)。JAK2为发炎性细胞因子提供信号转导，且抑制JAK2可减少干扰素和炎症相关基因集的分泌，且使KRAS突变细胞系对MEK抑制敏感。在临床前研究中，MEK抑制通过JAK和FGFR激酶活性引起STAT3自分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的抑制FAK、SRC和JAK2的具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的MEK抑制剂的组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中先前已在所述患者中鉴别至少一种基因改变的致癌基因，其中所述至少一种基因改变的致癌基因为基因改变的KRAS、基因改变的NRAS、基因改变的HRAS、基因改变的BRAF、基因改变的MEK和/或基因改变的PI3K。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述基因改变的KRAS包含至少一种突变，所述至少一种突变选自由以下组成的群组：G12C、G12V、G12D、G12A、G13C、G12S、D12R、D12F、G13D、G13V、G13R、G13E、Q61H、Q61E、Q61L和Q61R；或选自由以下组成的群组：G12D、G13D和Q61H；或KRAS包含至少一种非G12A、G12C、G12S、G12V和Q61K的突变。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌或胰腺癌。5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物以约40mg至约200mg的量施用。6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述MEK抑制剂以约0.5mg至约2.5mg的量施用。7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼、司美替尼、LY3214996、RO5126766、TNO155(SHP099)或米达替尼，或其药学上可接受的盐。8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述MEK抑制剂为曲美替尼，或其药学上可接受的盐。9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述抑制FAK、SRC和JAK2的化合物以约40mg、约80mg、约120mg或约160mg的量一天一次或一天两次地施用。10.根据前述权利要求中任一权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓维，翟大勇，L，
申请(专利权)人：特普医药公司，
类型：发明
国别省市：