IL-17特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个肽环。特别地，本发明专利技术描述了作为IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
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17特异性的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtend)两个肽环。特别地，本专利技术描述了作为IL
‑
17的高亲和力结合物的肽。本专利技术还包括包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的所述肽的药物偶联物，包含所述肽配体和药物偶联物的药物组合物，以及所述肽配体和药物偶联物在预防、抑制或治疗IL
‑
17介导的疾病或疾患中的用途。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly
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Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151
‑
5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain
‑
1(Zhao等人(2007),J Struct Biol 160(1),1
‑
10)。
[0003]由于其环状构型，肽大环比线性肽柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致锁定靶标特异性构象，增加结合特异性。这种作用已通过一种基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的有效的和选择性抑制剂得到了例证，该抑制剂在开环时失去相对于其他MMP的选择性(Cherney等人(1998),J Med Chem 41(11),1749
‑
51)。通过大环化获得的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中更为显著，例如在万古霉素、乳酸链球菌肽和放线菌素中。
[0004]不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于(tether)一个合成的分子结构上(Kemp和McNamara(1985),J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。Meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。WO 2004/077062和WO 2006/078161中公开了用于生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将包含半胱氨酸的多肽连接到分子支架上而生成的，所述分子支架例如为三(溴甲基)苯。
[0005]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009),Nat Chem Biol 5(7),502
‑
7和WO 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示了包含三个半胱氨酸残基和两个六随机氨基酸的区域(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架来进行环化。
Harbor,NY；Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology(1999),第4版,John Wiley&Sons,Inc.)，其通过引用并入本文。
[0019]术语
[0020]编号
[0021]当提及本专利技术的肽内的氨基酸残基位置时，由于其不变而从编号中省略了半胱氨酸残基(C
i
、C
ii
和C
iii
)，因此，本专利技术的肽内的氨基酸残基的编号参照如下：
[0022]‑
C
i
‑
P1‑
Q2‑
D3‑
L4‑
E5‑
L6‑
C
ii
‑
T7‑
F8‑
L9‑
F
10
‑
G
11
‑
D
12
‑
C
iii
‑
(SEQ ID NO:1)。
[0023]分子形式
[0024]双环核心序列的N
‑
或C
‑
末端延伸区添加于序列的左侧或右侧，以连字符分隔。例如，N
‑
末端的βAla
‑
Sar10
‑
Ala尾将表示为：
[0025]βAla
‑
Sar10
‑
A
‑
(SEQ ID NO:X)。
[0026]反向肽序列
[0027]根据Nair等人(2003)J Immunol 170(3),1362
‑
1373中的公开，设想本文公开的肽序列也将以其逆
‑
反形式使用。例如，该序列逆转(即N
‑
末端变为C
‑
末端，反之亦然)，其立体化学同样也逆转(即D
‑
氨基酸变为L
‑
氨基酸，反之亦然)。
[0028]肽配体
[0029]如本文所指的，肽配体是指与分子支架共价结合的肽。通常，这样的肽包含两个能够与支架形成共价键的反应性基团(即半胱氨酸残基)，和在所述反应性基团之间对向存在的序列，所述序列因为当所述肽与所述支架结合时形成环而被称为环序列。在本案例中，所述肽包含三个半胱氨酸残基(在本文中称为C
i
、C
ii
和C
iii
)，并且在所述支架上形成两个环。
[0030]肽配体的优点
[0031]本专利技术的某些双环肽具有许多有利的性质，其使它们被认为是适合注射、吸入、经鼻、经眼、口服或局部施用的类药物分子。这样的有利的性质包括：
[0032]‑
物种交叉反应性。这是临床前药效学和药代动力学评估的典型要求；
[0033]‑
蛋白酶稳定性。双环肽配体理想地应表现出对血浆蛋白酶、上皮(“膜锚定的”)蛋白酶、胃和肠蛋白酶、肺表面蛋白酶、细胞内蛋白酶等的稳定性。蛋白酶的稳定性应当在不同物种之间保持，使得可以在动物模型中开发双环先导候选物，并可以有把握地对人施用；
[0034]‑
理想的溶解度曲线。其是带电荷的和亲水的残基相对于疏水的残基和分子内/分子间氢键的比例的函数，这对于制剂和吸收目的很重要；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL
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17特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，并且所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成两个多肽环，所述肽配体的特征在于所述分子支架是：其中*表示半胱氨酸残基的连接点。2.如权利要求1所定义的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成。3.如权利要求1或2所定义的肽配体，其中所述肽配体是IL
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17A、IL
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17E或IL
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17F特异性的。4.如权利要求3所定义的肽配体，其是IL
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17A特异性的，并且所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成，并且所述肽配体包含以下氨基酸：C
i
PQDLELC
ii
TFLFGDC
iii
(SEQ ID NO...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：