用于液滴操控的方法和系统技术方案

本文描述了用于处理至少一个生物样品的系统和方法。该系统和方法可以使用至少一个液滴处理该生物样品或多个该生物样品。该液滴或多个该液滴可以使用本文所述的系统和方法来操控。操控。操控。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于液滴操控的方法和系统
交叉引用
[0001]本申请要求2019年8月27日提交的美国临时申请号62/892,495、2020年2月21日提交的美国临时申请号62/980,013、2020年4月3日提交的美国临时申请号63/005,097以及2020年4月13日提交的美国临时申请号63/009,376的权益，它们通过引用以其全文并入本文。

技术介绍

[0002]生物样品可以经处理以用于各种应用。例如，脱氧核糖核酸(DNA)分子或核糖核酸(RNA)分子可以经处理(例如，测序)以鉴定遗传变体，其可以用于鉴定疾病，诸如癌症。此类生物样品可以在分区(诸如液滴)中进行处理。DNA或RNA的序列可以通过序列鉴定(诸如核酸测序)来确定。
[0003]含有生物样品的液滴可以通过使用电润湿来操控，该电润湿可以采用来自电极的电场以移动邻近表面的液滴。

技术实现思路

[0004]在一方面，本公开提供了一种用于处理多个生物样品的方法，所述方法包括(i)邻近阵列接收包含所述多个生物样品的多个液滴，和(ii)以所述多个液滴之间小于5％的串扰，以所述多个液滴或其衍生物或所述阵列的至少一个参数的小于20％的变异系数(CV)，使用至少所述阵列处理所述多个液滴或其衍生物中的所述多个生物样品，从而处理所述多个生物样品。
[0005]在另一方面，本公开提供了一种用于定制用于处理多个生物样品的阵列系统的方法，所述方法包括(i)从用户接收针对配置阵列系统的请求，所述请求包括一个或多个规范，和(ii)使用所述一个或多个规范来配置所述阵列系统以产生所述配置阵列系统，所述配置阵列系统被配置用于接收包含所述多个生物样品的多个液滴，并且以所述多个液滴之间小于5％的串扰，以所述多个液滴或其衍生物或所述阵列的至少一个参数的小于20％的变异系数(CV)处理所述多个液滴或其衍生物。
[0006]在另一方面，本公开提供了一种用于处理生物样品的方法，所述方法包括邻近开放阵列提供包含所述生物样品的液滴，和使用所述开放阵列处理所述滴液或其衍生物中的所述生物样品，其中在处理期间，所述滴液的位置在至少10秒的时间段内变化至多5％。
[0007]在另一方面，本公开提供了一种用于处理生物样品的方法，所述方法包括(i)邻近阵列接收包含所述生物样品的液滴，和(ii)以所述液滴之间小于5％的串扰，以所述液滴或其衍生物或所述阵列的至少一个参数的小于20％的变异系数(CV)，使用至少所述阵列处理所述多个液滴或其衍生物中的所述生物样品。
[0008]在一些实施方案中，所述至少一个参数包括选自以下各项的一个或多个成员：液滴大小、液滴体积、液滴位置、液滴速度、液滴润湿、液滴温度、液滴pH、液滴中的珠、液滴中细胞的数量、液滴颜色、化学材料的浓度、生物物质的浓度或其任何组合。在一些实施方案
中，所述阵列的配置选自：具有电极阵列的开放配置、没有电极阵列的开放配置、具有非共面电极组的开放配置、一个板上有电极阵列且另一个板上没有电极的两个板、一个板上有非共面电极组且另一个板上没有电极的两个板、一个板上有电极阵列且另一个板上有单个电极的两个板、一个板上有非共面电极组且另一个板上有单个电极的两个板、两个板上均有电极阵列的两个板、两个板上均有非共面电极组的两个板或其任何组合。
[0009]在一些实施方案中，所述多个生物样品通过将力场与电场组合进行处理。在一些实施方案中，所述力场通过在阵列上的流体流动、振动或其组合来生成。在一些实施方案中，所述力场选自声波、振动、气压、光场、磁场、重力场、离心力、水动力、电泳力、介电润湿力和毛细管力。在一些实施方案中，所述多个生物样品用不超过四次移液操作进行处理。在一些实施方案中，所述多个生物样品用不超过三次移液操作进行处理。在一些实施方案中，所述多个生物样品用不超过两次移液操作进行处理。在一些实施方案中，所述多个生物样品用不超过一次移液操作进行处理。在一些实施方案中，所述阵列包括多个传感器，并且其中在所述处理所述多个生物样品之前、期间或之后，所述多个传感器测量来自所述多个液滴或其衍生物的信号。在一些实施方案中，所述多个传感器包括阻抗传感器、pH传感器、温度传感器、光学传感器、相机、电流测量传感器、用于生物分子检测的电子传感器、x射线传感器、作为传感器的生物材料、作为传感器的细胞、作为传感器的组织、作为传感器的化学材料、电化学传感器、电化学发光传感器、压电传感器、作为传感器的核酸、作为传感器的蛋白质、纳米颗粒传感器、小分子传感器或其任何组合。
[0010]在一些实施方案中，所述多个传感器还包括在处理所述多个生物样品时调节所述阵列的一个或多个参数的反馈回路。在一些实施方案中，所述多个传感器和所述反馈回路用于自主发现、优化反应条件或其组合。在一些实施方案中，所述多个传感器的至少一个传感器测量位置、液滴体积、生物材料的存在、生物材料的活性、液滴速度、运动学、液滴半径、液滴形状、液滴高度、颜色、表面积、接触角、反应状态、发射度、吸光度或其任何组合。在一些实施方案中，所述多个传感器的至少一个传感器的测量用于进一步处理所述多个液滴、所述多个生物样品或其组合的至少一个液滴、生物样品或其组合。
[0011]在一些实施方案中，所述进一步处理包括邻近所述阵列或在所述阵列上或其组合实时给予致动输入、输出或其组合的命令。在一些实施方案中，所述命令提供校正所述阵列的误差的指令。在一些实施方案中，所述误差是位置、液滴体积、生物材料的存在、生物材料的活性、液滴速度、液滴动力学、液滴半径、液滴形状、液滴高度、颜色、表面积、接触角、反应状态、发射度、吸光度或其任何组合的误差。在一些实施方案中，所述阵列包括多个元件，其包括：加热器、冷却器、磁场发生器、电穿孔单元、光源、辐射源、核酸测序仪、生物蛋白通道、固态纳米孔、蛋白测序仪、声学换能器、微电子机械系统(MEMS)换能器、作为液体分配器的毛细管、用于使用重力分配或转移液体的孔、在孔中使用电场分配或转移液体的电极、用于光学检查的孔、液体通过膜相互作用的孔或其任何组合。
[0012]在一些实施方案中，所述阵列与液体处理单元对接，所述液体处理单元将所述多个液滴导向至邻近所述阵列。在一些实施方案中，所述液体处理单元选自机器人液体处理系统、声学液体分配器、注射器泵、喷墨喷嘴、微流体装置、针、基于隔膜的泵分配器、压电泵或其任何组合。在一些实施方案中，所述阵列耦合至至少一个试剂或样品储存单元或其组合。在一些实施方案中，所述阵列还包括至少一个多孔板、管、瓶、储器、喷墨筒、板、皮氏培
养皿或其任何组合。在一些实施方案中，所述管选自Eppendorf管或falcon管。在一些实施方案中，所述至少一个多孔板的多个孔是导热的、导电的或其组合。在一些实施方案中，所述至少一个试剂或样品储存单元或其组合的试剂或样品通过电场、磁场、声波、热、振动或其组合在所述孔中或在所述孔外操控。
[0013]在一些实施方案中，所述阵列包括涂层。在一些实施方案中，所述涂层是疏水性涂层。在一些实施方案中，所述涂层是亲水性涂层。在一些实施方案中，所述涂层包括疏本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于处理液滴的方法，所述方法包括：(a)在阵列上提供所述液滴，其中所述液滴包含一个或多个可检测标记，其中所述一个或多个可检测标记中的可检测标记对应于所述液滴的物理特性；(b)使用一个或多个光源照明所述阵列上的所述液滴，其中在被所述一个或多个光源照明时，所述可检测标记生成信号；(c)使用检测器检测所述信号；(d)使用(c)中检测的所述信号确定所述液滴的所述物理特性；以及(e)如果(d)中确定的所述物理特性不满足阈值，则操控所述液滴。2.一种用于处理液滴的方法，所述方法包括：(a)在阵列上提供所述液滴；(b)使用一个或多个传感器检测由所述阵列上的所述液滴、所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合生成的信号；(c)使用(b)中检测的由所述阵列上的所述液滴、所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合生成的所述信号确定所述阵列上的所述液滴、所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合的物理特性；以及(d)如果(c)中确定的所述物理特性不满足阈值，则操控所述阵列上的所述液滴、所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述阵列包括具有电极阵列的开放配置、没有电极阵列的开放配置、具有非共面电极组的开放配置、一个板上有电极阵列且另一个板上没有电极的两个板、一个板上有非共面电极组且另一个板上没有电极的两个板、一个板上有电极阵列且另一个板上有单个电极的两个板、一个板上有非共面电极组且另一个板上有单个电极的两个板、两个板上均有电极阵列的两个板、两个板上均有非共面电极组的两个板或其任何组合。4.如权利要求3所述的方法，其中所述阵列包括一个或多个开放配置，并且其中所述阵列是至少部分封闭的。5.如权利要求1所述的方法，还包括：i.使用一个或多个传感器检测所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合；ii.使用(i)中检测的所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合确定所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合的物理特性；以及iii.如果(ii)中确定的所述物理特性不满足阈值，则操控所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合。6.如权利要求2或5所述的方法，其中所述一个或多个传感器包括阻抗传感器、pH传感器、温度传感器、光学传感器、湿度传感器、相机、电流测量传感器、用于生物分子检测的电子传感器、x射线传感器、电化学传感器、电化学发光传感器、压电传感器或其任何组合。7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述物理特性包括液滴大小、液滴体积、液滴位置、液滴速度、液滴润湿、液滴温度、液滴pH、液滴中的珠、液滴中的细胞、液滴中的细胞计数、液滴颜色或光学特性、运动学、液滴形状、颜色、接触角、反应状态、吸光度、表面等离子共振、其他可检测的特性、化学材料的浓度、生物物质的浓度、液滴中生物或化学物质的类
型、跨液滴的电压、通过液滴的电流或其任何组合。8.如权利要求1所述的方法，其中在(a)中，所述液滴包含对应于所述液滴的不同物理特性的多个可检测标记，其中所述多个可检测标记包括所述可检测标记。9.如权利要求1所述的方法，其中所述检测器包括至少一个相机。10.如权利要求1所述的方法，其中(e)包括计算机处理所述物理特性和阈值或值范围。11.如权利要求1所述的方法，其中在所述阵列上在多个时间点检测来自所述液滴的所述信号。12.如权利要求2或5所述的方法，其中在多个时间点，检测来自所述阵列上的所述液滴、所述阵列、邻近所述阵列或所述液滴的区域或其任何组合的所述信号。13.如权利要求9所述的方法，其中所述检测器包括一个或多个滤光器，并且其中所述一个或多个滤光器用于检测所述信号。14.如权利要求13所述的方法，还包括改变所述一个或多个滤光器的至少一个子集以检测来自所述液滴的另外的信号。15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述参数是液滴体积，并且其中确定所述体积低于阈值体积，并且其中使所述液滴与一个或多个补充液滴接触。16.如权利要求15所述的方法，还包括在使所述一个或多个补充液滴与所述液滴接触之前，将所述一个或多个补充液滴调控至已知温度。17.如权利要求15所述的方法，其中所述补充液滴补充所述液滴的体积的约0.1％至约50％。18.如权利要求1或2所述的方法，其中所述参数用于生成用于确定待引入所述阵列中的一个或多个另外的液滴的所述参数的机器学习模型。19.如权利要求1或2所述的方法，还包括加热包围所述液滴的一个或多个流体以减少所述液滴的蒸发。20.如权利要求19所述的方法，其中所述加热通过致动置于所述阵列下方的加热器、加热置于所述阵列上方的板、加热接触所述阵列的一个或多个侧壁或其组合来进行。21.如权利要求1或2所述的方法，其中在邻近所述阵列或所述液滴的所述区域中维持约50％至约100％的相对湿度。22.如权利要求21所述的方法，其中所述维持约50％至约100％的所述相对湿度包括在引入包含用于分析的样品的所述液滴之前或之后将一个或多个牺牲液滴引入所述阵列中。23.如权利要求1或2所述的方法，其中所述参数是液滴位置，其中所述阵列包括多个电极和一个或多个参考电极，并且其中所述方法还包括激活所述多个电极中的电极，其中所述一个或多个参考电极上的电压变化指示所述液滴的液滴位置。24.如权利要求23所述的方法，其中所述多个电极和所述一个或多个参考电极是共面的。25.如权利要求23所述的方法，其中所述多个电极和所述一个或多个参考电极邻近一电介质。26.如权利要求25所述的方法，其中所述多个电极和所述一个或多个参考电极通过所述电介质分开。27.如权利要求23所述的方法，其中所述多个电极和所述一个或多个参考电极在所述
液滴的相反侧上。28.一种在阵列上合成生物分子的方法，所述方法包括：(a)在所述阵列上提供液滴，其中所述液滴包含一个或多个初级生物分子，以及(b)使用所述初级生物分子来合成所述生物分子，其中所述液滴具有约1飞升至约2微升的体积，并且其中在所述合成期间，所述液滴的体积变化至多50％。29.如权利要求28所述的方法，其中在所述合成期间，所述体积变化至多10％。30.如权利要求29所述的方法，其中在所述合成期间，所述体积变化至多1％。31.如权利要求28所述的方法，其中所述生物分子至少部分地通过将另外的初级生物分子与所述一个或多个初级生物分子连接来合成。32.如权利要求28所述的方法，其中所述生物分子至少部分地通过将另外的初级生物分子与所述一个或多个初级生物分子杂交来合成。33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述另外的核酸分子包含在另外的液滴中。34.如权利要求33所述的方法，还包括使所述液滴与所述另外的液滴接触。35.如权利要求28所述的方法，其中所述生物分子是脱氧核糖核酸或核糖核酸。36.如权利要求28所述的方法，其中所述生物分子是多肽。37.如权利要求28所述的方法，其中所述生物分子是小分子。38.如权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个初级生物分子包括单体。39.如权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个初级生物分子包括聚合物。40.如权利要求28所述的方法，其中将所述合成必需的一种或多种试剂预制在所述阵列上。41.如权利要求35所述的方法，其中所述生物分子至少部分地通过将单个核苷酸添加至核酸分子的3'
‑
突出端或3'平端或3'凹端来合成。42.一种用于处理一个或多个液滴的系统，所述系统包括：被配置用于支撑筒的支架，所述筒包括被配置用于处理一个或多个液滴的阵列，其中所述阵列不包括覆盖的电润湿电极；和被配置用于在所述筒被支撑时指令所述一个或多个液滴的处理的计算机处理器。43.如权利要求42所述的系统，还包括多个电极。44.如权利要求43所述的系统，还包括邻近所述多个电极的介电层。45.如权利要求44所述的系统，其中所述介电层和所述多个电极不共面。46.如权利要求43所述的系统，其中所述多个电极与所述筒电连通。47.如权利要求42所述的系统，其中所述筒还包括邻近所述阵列的电介质。48.如权利要求42所述的系统，其中所述筒还包括邻近所述阵列的多个电极。49.如权利要求48所述的系统，其中所述筒还包括另外的多个电极。50.如权利要求49所述的系统，其中所述多个电极和所述另外的多个电极不共面。51.如权利要求42所述的系统，其中所述阵列包括聚合物膜。52.如权利要求42所述的系统，其中所述阵列包括液体层。53.如权利要求52所述的系统，其中所述液体层邻近所述电介质和邻近所述阵列的所述多个电极。54.如权利要求53所述的系统，其中所述液体层有利于所述电介质与邻近所述阵列的
所述多个电极之间的接触。55.如权利要求42所述的系统，其中所述阵列包括表面液体层。56.如权利要求55所述的系统，其中所述表面液体层与所述一个或多个液滴形成液体与液体界面。57.如权利要求42所述的系统，其中所述筒包括被配置用于维持或产生所述阵列的张力的框架。58.如权利要求57所述的系统，其中所述框架被配置用于在所述阵列上生成真空压力。59.如权利要求57所述的系统，其中所述框架包括流体分配单元，其中所述流体分配单元被配置用于补充所述液体层。60.如权利要求42所述的系统，其中所述筒还包括一个或多个另外的阵列。61.如权利要求42所述的系统，其中所述筒可从所述支架移除。62.如权利要求42所述的系统，其中所述阵列通过精细间距的弹性连接器、板对板连接器、弹簧销或其任何组合与所述装置连通。63.如权利要求42所述的系统，其中所述装置还包括被配置用于容纳所述阵列的模块。64.如权利要求63所述的系统，其中所述模块包括精细间距的弹性连接器、板对板连接器、弹簧销、弹簧连接器、导电浆料或其任何组合。65.如权利要求42所述的系统，还包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚姆，
申请(专利权)人：沃尔塔实验室公司，
类型：发明
国别省市：