一种肿瘤原位组装的纳米载体系统、载药体系及应用技术方案

本发明专利技术属于抗肿瘤纳米载体技术领域，公开了一种肿瘤原位组装的纳米载体系统、载药体系及应用。本发明专利技术的肿瘤原位组装的纳米载药体系中，由特定结构的聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤原位组装的纳米载体系统、载药体系及应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤纳米载体
，具体涉及一种肿瘤原位组装的纳米载体系统、载药体系及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤靶向药物是指被赋予了靶向能力的药物或其制剂。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。
[0003]目前，大部分的抗肿瘤药物的作用靶点位于胞内或核内，需要递送这些药物到达胞内的靶标位置，才能发挥药效。现有技术中绝大多数的纳米抗肿瘤药物载体基本设计原理是：通过物理相互作用包埋药物或者将药物通过化学共价键键合方式携载药物，经过静脉给药后，通过配体修饰或其尺度效应(粒径通常在50～200nm之间)实现主/被动靶向至肿瘤组织；进一步，被摄取后在肿瘤细胞胞质中释放出所包载的药物，杀伤肿瘤细胞。
[0004]然而，随着新型抗肿瘤药物或候选药物的不断开发，靶点位于细胞外或细胞膜的抗肿瘤药物不断涌现。针对细胞外靶点药物，如基质金属蛋白酶抑制剂类药物(巴马司他、马立马司他、伊洛马司他、CGS 27023A等)、贝伐珠单抗等；针对细胞膜上靶点的药物，如绝大部分单抗类药物aPD
‑
L1、aPD
‑
1、aCTLA
‑
4、aHER
‑
2以及TRAIL、蜂毒肽等。这些药物不同于胞内靶点药物，靶标在胞外或膜上的抗肿瘤药物必须递送它们到达肿瘤组织后在胞外释放不被细胞摄取才能发挥其抗肿瘤效应。
[0005]因而，以往传统的胞内靶点抗肿瘤药物纳米递送体系已无法满足这些药物的递送，可能会将这些药物递送至胞内，导致药物无法到达胞外靶标部位，从而无法发挥抗肿瘤作用。
[0006]因此，如何合理设计纳米材料及载体递送靶点位于细胞外/膜上的抗肿瘤药物在胞外释放发挥抗肿瘤疗效，是纳米药物载体领域亟待解决的重大难题之一。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种肿瘤原位组装的纳米载体系统、载药体系及应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：
[0009]第一方面，本专利技术提供了一种聚乙二醇
‑
聚乳酸材料，所述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料为在聚乙二醇
‑
聚乳酸材料末端修饰半胱氨酸或2
‑
氰基苯并噻唑的材料。
[0010]第二方面，本专利技术另提供了一种聚乙二醇
‑
聚乳酸材料，所述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料为用2,3
‑
二甲基马来酸酐屏蔽权利要求1所聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的半胱氨酸残基的材料。
[0011]第三方面，本专利技术提供了一种所述的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)通过利用羧基化聚乙二醇引发丙交酯(D,L
‑
LA)开环聚合得到羧基化的聚乙二
醇
‑
聚乳酸；或通过利用叔丁氧羰基保护的氨基化聚乙二醇引发丙交酯(D,L
‑
LA)开环聚合，脱去叔丁氧羰基得到氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸；
[0013](2)通过酰胺化反应，在所述氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸末端共价修饰上半胱氨酸基团，得到末端半胱氨酸修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料；或在所述羧基化聚乙二醇
‑
聚乳酸末端共价修饰上2
‑
氰基苯并噻唑基团，得到末端2
‑
氰基苯并噻唑修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料。
[0014]第四方面，本专利技术另提供了一种所述的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的制备方法，包括以下步骤：
[0015](1)通过叔丁氧羰基的保护与去保护反应，利用叔丁氧羰基保护的氨基化聚乙二醇引发丙交酯(D,L
‑
LA)开环聚合，脱去叔丁氧羰基得到氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸；
[0016](2)通过酰胺化反应，在所述氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸末端共价修饰上半胱氨酸基团，得到末端半胱氨酸修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料；
[0017](3)利用2,3
‑
二甲基马来酸酐屏蔽所述末端半胱氨酸修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的半胱氨酸残基，即得。
[0018]优选的，上述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的制备方法中，所述修饰的2
‑
氰基苯并噻唑基团为利用6
‑
氨基
‑2‑
氰基苯并噻唑与羧基化聚乙二醇
‑
聚乳酸通过酰胺化反应合成得到；所述修饰的半胱氨酸为L型或D型半胱氨酸；所述反应体系中有机溶剂为四氢呋喃；所述酰胺化反应催化剂为1
‑
羟基苯并三唑和1
‑
乙基
‑
碳酰二亚胺盐酸盐。
[0019]本专利技术的两种生物正交基团修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸(PEG
‑
b
‑
PLA)材料可按照下述方法合成：利用叔丁氧羰基(Boc)保护的氨基化或羧基化聚乙二醇羟基引发丙交酯(D,L
‑
LA)开环聚合得到官能团化的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料；进一步，用三氟乙酸脱去Boc保护，得到氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸。随后，通过酰胺化反应在PEG
‑
b
‑
PLA末端修饰上半胱氨酸/2
‑
氰基苯并噻唑等生物正交基团；进一步，用2,3
‑
二甲基马来酸酐屏蔽半胱氨酸残基得到肿瘤酸度响应的半胱氨酸修饰的PEG
‑
b
‑
PLA材料。
[0020]本专利技术的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料中的生物正交基团是半胱氨酸和2
‑
氰基苯并噻唑，两者之间的生物正交反应高效、无需催化剂，其二级反应速率常数为9.19M
‑1s
‑1。聚乙二醇
‑
聚乳酸材料中亲水部分是聚乙二醇，为亲水性聚酯，其相对分子量为1000～10000。聚乙二醇
‑
聚乳酸材料中疏水部分是聚乳酸，其相对分子量为1000～10000，它的优点在于：(1)疏水性，通过疏水
‑
疏水相互作用可包载疏水性药物自组装成纳米颗粒；(2)可生物降解，并且它的最终降解产物不会对生物体有不良影响；(3)合成简单且可控。
[0021]第五方面，本专利技术提供了一种纳米颗粒，包括所述在聚乙二醇
‑
聚乳酸材料末端分别修饰半胱氨酸或2
‑
氰基苯并噻唑的材料，和/或，用2,3
‑
二甲基马来酸酐屏蔽所述半胱氨酸残基的材料。
[0022]优选的，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇
‑
聚乳酸材料，其特征在于，所述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料为在聚乙二醇
‑
聚乳酸材料末端修饰半胱氨酸或2
‑
氰基苯并噻唑的材料。2.一种聚乙二醇
‑
聚乳酸材料，其特征在于，所述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料为用2,3
‑
二甲基马来酸酐屏蔽权利要求1所述聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的半胱氨酸残基的材料。3.一种权利要求1所述的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)通过羧基化聚乙二醇引发丙交酯开环聚合，得羧基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸；或通过叔丁氧羰基保护的氨基化聚乙二醇引发丙交酯开环聚合，脱去叔丁氧羰基，得氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸；(2)通过酰胺化反应，在所述氨基化的聚乙二醇
‑
聚乳酸末端共价修饰上半胱氨酸基团，得到末端半胱氨酸修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料；或在所述羧基化聚乙二醇
‑
聚乳酸末端共价修饰上2
‑
氰基苯并噻唑基团，得到末端2
‑
氰基苯并噻唑修饰的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料。4.一种权利要求2所述的聚乙二醇
‑
聚乳酸材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)通过叔丁氧羰基保护的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹紫洋，杨显珠，郑允圣，刘梦婷，马鹏跃，
申请(专利权)人：广州市第一人民医院广州消化疾病中心，广州医科大学附属市一人民医院，华南理工大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：