一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，具体涉及一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法。

技术介绍

[0002]6‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺(D)，是合成盐野义治疗新冠化合物的S
‑
217622的关键中间体。S
‑
217622同样是一款口服3CL蛋白酶抑制剂，其II/III期临床数据显示，与服用安慰剂的对照组相比，服用药物的无症状和轻症感染者4天后体内新冠病毒载量下降大约63％至80％，同时对奥密克戎毒株也有效。目前关于该化合物的合成方法还未见报道，WO2019/153080报道了其作为副产物6
‑
氯
‑1‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的合成方法。

技术实现思路

[0003](一)要解决的技术问题
[0004]为了克服现有技术不足，现提出一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，该制备方法选择性高、收率高、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。
[0005](二)技术方案
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现：本专利技术提出了一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，包括如下步骤：
[0007]步骤一：在溶媒中加入2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺，在酸性条件下，加入重氮化试剂，经重氮化合环反应制得6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；
[0008]步骤二：在溶媒中加入步骤一中的6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑，加入甲基化试剂，得到2号位甲基产物6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；
[0009]步骤三：在溶媒中加入步骤二中的2号位甲基产物6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑并加入还原剂，在碱性条件下得到6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。
[0010]进一步的，所述步骤一中的溶媒为水且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的体积摩尔比为1mL/mmoL～5mL/mmoL，所述酸为有机酸或/和无机酸，包括醋酸、盐酸、硝酸、磷酸，所述重氮化试剂为机重氮化试剂或/和无机重氮化试剂且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的摩尔比为1:1～3:1，反应温度为
‑
30℃～30℃，反应时间为1～24小时。
[0011]进一步的，所述水与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的体积摩尔比为2mL/mmoL，所述酸为醋酸、盐酸，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯中的任意一种且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的摩尔比为1.5:1，所述反应温度为0℃，所述反应时间为6小时。
[0012]进一步的，所述步骤二中的溶媒包括乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、DMF，所述溶媒与6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的体积摩尔比为1.0mL/mmoL～100.0mL/mmoL，所述甲基化试剂包括三甲基氧鎓四氟硼酸、碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，所述甲基化试剂与6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的摩尔比为0.5:1～5:1，反应温度为0℃～80℃，反应时间为0.1～24小时。
[0013]进一步的，所述溶媒为乙酸乙酯且其与6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的体积摩尔比为20mL/mmoL，所述甲基化试剂为三甲基氧鎓四氟硼酸且其与6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的摩尔比为1.3:1，所述反应温度为25℃，所述反应时间为8小时。
[0014]进一步的，所述溶媒为水与乙醇1：1的混合物且其与6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑的化合物的体积质量比为40mL/g，所述还原剂为铁粉以及氯化铵，所述碱与6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑的摩尔比为4:1，所述反应温度为80℃，所述反应时间为6小时。
[0015](三)有益效果
[0016]本专利技术相对于现有技术，具有以下有益效果：
[0017]本专利技术提到的一种6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，方法三步反应总收率约55％，反应所用原料价格低廉、简单易得。反应条件温和，后处理过程废水少，操作安全性高。所有反应溶剂，比如乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲酸乙酯、四氢呋喃等可以回收利用，适合工业化生产。
附图说明
[0018]图1是本专利技术的化学反应路线图。
[0019]图2是本专利技术实施例1制备的6
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氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑的氢核磁共振谱图。
[0020]图3是本专利技术实施例2制备的6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑的氢核磁共振谱图。
具体实施方式...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：在溶媒中加入2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺，在酸性条件下，加入重氮化试剂，经重氮化合环反应制得6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑；步骤二：在溶媒中加入步骤一中的6
‑
氯
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
吲唑，加入甲基化试剂，得到2号位甲基产物6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑；步骤三：在溶媒中加入步骤二中的2号位甲基产物6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑并加入还原剂，在碱性条件下得到6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺。2.根据权利要求1所述的一种6
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氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的溶媒为水且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的体积摩尔比为1mL/mmoL～5mL/mmoL，所述酸为有机酸或/和无机酸，包括醋酸、盐酸、硝酸、磷酸，所述重氮化试剂为机重氮化试剂或/和无机重氮化试剂且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的摩尔比为1:1～3:1，反应温度为
‑
30℃～30℃，反应时间为1～24小时。3.根据权利要求2所述的一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑5‑
胺的制备方法，其特征在于：所述水与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的体积摩尔比为2mL/mmoL，所述酸为醋酸、盐酸，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯中的任意一种且其与2
‑
甲基
‑4‑
硝基
‑5‑
氯苯胺的摩尔比为1.5:1，所述反应温度为0℃，所述反应时间为6小时。4.根据权利要求1所述的一种6
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
2H
‑
吲唑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：上海昊泓生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：