L-赖氨酰-L-酪氨酸合成方法技术

本发明专利技术公开了一种L

Synthesis of l-lysine-l-tyrosine

【技术实现步骤摘要】
L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
酪氨酸合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
酪氨酸合成方法。

技术介绍

[0002]生物活性肽是自然界中种类极多，功能复杂的一类化合物。这些化合物从简单的二肽到复杂的线性、环形结构，有的氨基酸残基还进一步糖基化、磷酸化、乙酰化，多肽结构的复杂性和多样性反映了活性肽对细胞生理与调节代谢功能的重要性。大量研究表明，从天然蛋白质中可获得的各种功能活性肽，如免疫调节肽、激素肽、酶抑制肽等，其中具有降血压活性的血管紧张素转换酶(ACE)抑制肽研究最为详细。目前已从牛奶蛋白、鱼类蛋白、大豆蛋白等食物资源中分离出具有ACE抑制活性的多肽——即ACE抑制肽，目前微生物发酵或蛋白酶水解是生产ACE抑制肽的最常用方法。来源于食物蛋白的ACE抑制肽无毒、无副作用，显示出良好的应用前景。
[0003]1986年，Suesuna和Osajima最先报道了沙丁鱼和带鱼的水解物中含有ACE抑制肽，分子量为1000
‑
2000。1994年，Matsufuji利用碱性蛋白酶水解沙丁鱼获得11种ACE抑制肽，而其中抑制活性最强的肽为L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸。目前关于L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸的合成报道较少，其中已报到的化学合成是采用苄氧羰基对L
‑
赖氨酸进行双保护，接着利用三氯化磷制备成酰氯，再与L
‑
酪氨酸甲酯缩合，然后酯水解，最后催化氢解脱苄氧羰基保护得到L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸，该合成路线采用三氯化磷进行酰化时环保压力大，对L
‑
酪氨酸也进行了保护，同时在脱苄氧羰基阶段采用催化氢解，不利于工业化。

技术实现思路

[0004]本专利技术公开了一种L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其合成的反应式如下：该方法包括以下步骤：(1) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中，在缚酸剂A的作用下，L
‑
赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸。其中，L
‑
赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩尔比为1：2.0
‑
2.5：3.0
‑
3.5。
[0005](2) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺的合成于非质子溶剂B中，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺，在缩合剂的作用下，于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺。其中，(S)
‑
2,
6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和缩合剂的摩尔比为1：1.0
‑
1.1：1.0
‑
1.1。
[0006](3) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸的合成于溶剂C中，在缚酸剂B的作用下，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺和L
‑
酪氨酸于室温下缩合得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸。其中，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺、L
‑
酪氨酸和缚酸剂B的摩尔比为1：1.0
‑
1.2：1.0
‑
1.5。
[0007](4) L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸的合成于溶剂D中，在室温下，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸在脱Boc试剂作用下反应得到L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸。其中，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸和脱Boc试剂的摩尔比为1.0：2.0
‑
20.0。
[0008]其中，在步骤(1)和步骤(3)中，溶剂A和C均为混合溶剂，溶剂A和溶剂C相同或不同。具体地，混合溶剂选自四氢呋喃与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、1.4
‑
二氧六环与水的混合溶剂或乙腈与水的混合溶剂等。
[0009]其中，在步骤(2)中，非质子溶剂B选自四氢呋喃、丙酮、乙腈或1，4
‑
二氧六环等，缩合剂选自N,N
’‑
二环己基碳二亚胺、N,N
’‑
二异丙基碳二亚胺或1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐等。
[0010]其中，在步骤(1)和(3)中，所述缚酸剂A和缚酸剂B相同或不同且均为无机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。
[0011]其中，在步骤(4)中，溶剂D选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃等，脱Boc试剂选自三氟乙酸、氯化氢、氯化氢的二氯甲烷溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或盐酸等。
[0012]具体地，本专利技术提供的L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
酪氨酸合成方法包括以下步骤：(1) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中，在缚酸剂A的作用下，L
‑
赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸。其中，L
‑
赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩尔比为1：2.0
‑
2.5：3.0
‑
3.5；溶剂A选自四氢呋喃与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、1.4
‑
二氧六环与水的混合溶剂或乙腈与水的混合溶剂等；缚酸剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。
[0013](2) (S)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中，在缚酸剂A的作用下，L
‑
赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸；所述L
‑
赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩尔比为1：2.0
‑
2.5：3.0
‑
3.5；(2) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺的合成于非质子溶剂B中，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺，在缩合剂的作用下，于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺；所述(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和缩合剂的摩尔比为1：1.0
‑
1.1：1.0
‑
1.1；(3) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸的合成于溶剂C中，在缚酸剂B的作用下，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺和L
‑
酪氨酸于室温下缩合得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸；所述(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺、L
‑
酪氨酸和缚酸剂B的摩尔比为1：1.0
‑
1.2：1.0
‑
1.5；(4) L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸的合成于溶剂D中，在室温下，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸在脱Boc试剂作用下反应得到L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸，所述(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰
‑
L
‑
酪氨酸和脱Boc试剂的摩尔比为1.0：2.0
‑
20.0。2.根据权利要求1所述的L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，在步骤(1)和步骤(3)中，所述溶剂A和C均为混合溶剂，所述混合溶剂选自四氢呋喃与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、1.4
‑
二氧六环与水的混合溶剂或乙腈与水的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述非质子溶剂B选自四氢呋喃、丙酮、乙腈或1，4
‑
二氧六环，所述缩合剂选自N,N
’‑
二环己基碳二亚胺、N,N
’‑
二异丙基碳二亚胺或1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐。4.根据权利要求1所述的L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，在步骤(1)和(3)中，所述缚酸剂A和缚酸剂B相同或不同且均为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。5.根据权利要求1所述的L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述溶剂D选自水、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃，所述脱Boc试剂选自三氟乙酸、氯化氢、氯化氢的二氯甲烷溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或盐酸。6.根据权利要求1所述的L
‑
赖氨酸
‑
L
‑
酪氨酸合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1) (S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸的合成于溶剂A中，在缚酸剂A的作用下，L
‑
赖氨酸单盐酸盐和二碳酸二叔丁酯于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸；所述L
‑
赖氨酸单盐酸盐、二碳酸二叔丁酯和缚酸剂A的摩尔比为1：2.0
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2.5：3.0
‑
3.5；所述溶剂A选自四氢呋喃与水的混合溶剂、丙酮与水的混合溶剂、1.4
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二氧六环与水的混合溶剂或乙腈与水的混合溶剂；所述缚酸剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；(2) (S)
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2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺的合成于非质子溶剂B中，(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺，在缩合剂的
作用下，于室温下反应得到(S)
‑
2,6
‑
二叔丁氧羰基氨基己酰琥珀酰亚胺；所述(S)
‑
2,6
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二叔丁氧羰基氨基己酸、N
‑
羟基琥珀酰亚胺和缩合剂的摩尔比为1：1.0

【专利技术属性】
技术研发人员：冯议，吴伟伟，李建雄，江曦，李海亮，杨庆垂，唐启明，汪黎明，姜海英，
申请(专利权)人：武汉桀升生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：