苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用，属于XOR抑制剂领域。该苯基四氮唑类XOR抑制剂的结构式如式(A)所示，其中，R代表苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基或有烷氧基取代的苄基。本发明专利技术的苯基四氮唑类XOR抑制剂具有与已知XOR抑制剂不同的化学结构，对与痛风有关的黄嘌呤氧化酶表现出优良的抑制作用，在急性小鼠高尿酸血症模型中也表现出显著的降尿酸效果，为抗高尿酸血症或痛风药物的制备提供了新途径。备提供了新途径。备提供了新途径。

Phenyl tetrazolium XOR inhibitor and its preparation method and Application

The invention discloses a phenyl tetrazolium XOR inhibitor and a preparation method and application thereof, belonging to the field of XOR inhibitors. The structural formula of the phenyl tetrazolium XOR inhibitor is shown in formula (a), wherein R represents phenyl, benzyl, alkoxy substituted phenyl or alkoxy substituted benzyl. The phenyl tetrazolium XOR inhibitor of the invention has a different chemical structure from the known XOR inhibitor, shows an excellent inhibitory effect on xanthine oxidase related to gout, and also shows a significant uric acid lowering effect in the acute mouse hyperuricemia model, providing a new way for the preparation of anti hyperuricemia or gout drugs. Preparation provides a new way. Preparation provides a new way< br/>

【技术实现步骤摘要】
苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于XOR抑制剂领域，具体涉及苯基四氮唑类XOR抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年来，高尿酸血症给人们带来的负担越来越重，特别是在高收入国家和经济发达国家中，发病率整体呈上升趋势。高尿酸血症的患病率和发病率在不同地理区域有显著的差异，中国地域差异明显，人口结构多样化。研究调查显示：随着年龄的增长，在男性中高尿酸血症患病率呈下降趋势，而在女性中由于雌性激素的分泌减少，尿酸的排泄降低，导致女性患病率反而增加。
[0003]尿酸是由人体蛋白质和嘌呤代谢的一种难溶的最终产物。正常情况下，尿酸维持其产生与排泄的平衡，但当人体中尿酸产生增加或排泄减少时，导致尿酸盐晶体堆积在关节，从而引发高尿酸血症。同时，大量的研究表明，高尿酸血症与心血管疾病、肾脏疾病、糖尿病、高血压以及痛风等都有密切的联系。治疗高尿酸血症主要通过两个途径：一是促进尿酸的排泄；二是抑制尿酸的生成。约2/3的尿酸经肾脏排泄，此过程主要依赖人类尿酸盐转运体1(hURAT1)，其功能是调节血尿酸水平，与尿酸酶有一定的相似性。通过抑制该转运体活性，可以促进尿酸排泄。而另一部分由于内源性尿酸过量产生导致的患者，可以通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，达到降低尿酸的目的。在内源性尿酸的生成途径中，黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是其中的关键酶，该酶可以将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤进而氧化为尿酸。因此通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性可以降低体内尿酸的水平。XOR是早期研究高尿酸血症和痛风的病理机制和药物作用的靶点之一。
[0004]近年来，有关于XOR抑制剂的研究中，关注度最高的药物仍为非布索坦，但是非布索坦未解决XOR抑制剂类药物用于部分患者效果差的问题(约20
‑
30％的高尿酸血症患者对非布索坦不响应)，且有可能增加心血管事件发生风险。因此，针对XOR这个降尿酸药物靶点，仍然需要开发安全有效的相关抑制剂，这可能就需要在分子结构上做更多突破与尝试。

技术实现思路

[0005]针对以上现有技术的缺点和不足，本专利技术的首要目的是提供一种苯基四氮唑类XOR抑制剂。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供这种苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法。
[0007]本专利技术的再一目的是提供这种苯基四氮唑类化合物在制备降尿酸和痛风药物中的应用。
[0008]本专利技术目的通过以下技术实现。
[0009]苯基四氮唑三环类XOR抑制剂，其结构式如(A)式所示：
[0010][0011]其中，R为苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基、有烷氧基取代的苄基。
[0012]优选地，R为对位烷氧基取代的苯基或对位烷氧基取代的苄基。
[0013]进一步优选地，上述烷氧基包括C2
‑
C5的直链状烷烃。
[0014]更优选地，所述苯基四氮唑类XOR抑制剂为以下任一项的化合物；
[0015]N
‑
(4
‑
乙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺
[0016]N
‑
(4
‑
丙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺
[0017]N
‑
(4
‑
异丙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺
[0018]N
‑
(4
‑
乙氧基苄基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺。
[0019]上述苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0020](1)将1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂混合于有机溶剂中，搅拌均匀；
[0021](2)将4
‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酸、反应助剂、胺类化合物溶于有机溶剂中，搅拌均匀；
[0022](3)将步骤(1)所得溶液加入步骤(2)所得溶液中，加热搅拌后，加入等体积的步骤(1)的有机溶剂和水，振荡后静置分层。分离水相，水相酸化得苯基四氮唑类XOR抑制剂。
[0023]优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)，搅拌时间为10
‑
30 分钟；步骤(2)中所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)与二氯甲烷的混合溶剂(1：4)，搅拌时间为10
‑
30分钟。
[0024]优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述的反应助剂为4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0025]优选地，步骤(1)中1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂的摩尔当量比为1
‑
1.5：1
‑
2.5；步骤(2)中4
‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酸、反应助剂、胺类化合物的摩尔当量比为1：1
‑
2.5：1
‑
2。
[0026]优选地，步骤(2)中所述胺类化合物为对位烷氧基取代的苯胺或对位烷氧基取代的苄胺。
[0027]优选地，步骤(3)中加热温度为25
‑
60℃。
[0028]优选地，步骤(3)中加热的时间为2
‑
8小时。
[0029]优选地，步骤(3)中所述的酸化是指用1M HCl水溶液酸化。
[0030]上述苯基四氮唑类XOR抑制剂在制备降尿酸和治疗痛风类药物的应用。
[0031]优选地，所述降尿酸和治疗痛风类药物包括作为有效成分的苯基四氮唑类 XOR抑制剂或其药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的载体。
[0032]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0033]本专利技术的苯基四氮唑类XOR抑制剂具有与已知XOR抑制剂不同的结构，是一类结构新颖的XOR抑制剂。因此，它们可以用于预防和治疗与XOR相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等。
附图说明
[0034]图1为本专利技术的苯基四氮唑类XOR抑制剂的合成路线图。
[0035]图2为给药后7小时内化合物A1、化合物A3、模型组(MG)、阳性对照组(FEB)的尿酸浓度随时间的变化图。
[0036]图3为给药后7小时内化合物A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，结构如式(A)所示：其中，R为苯基、苄基、有烷氧基取代的苯基或有烷氧基取代的苄基。2.根据权利要求1所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述R为对位烷氧基取代的苯基或对位烷氧基取代的苄基。3.根据权利要求1或2所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述烷氧基为C2
‑
C5的直链状烷氧基。4.根据权利要求3所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂，其特征在于，所述苯基四氮唑类XOR抑制剂为以下任一项的化合物：N
‑
(4
‑
乙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺N
‑
(4
‑
丙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺N
‑
(4
‑
异丙氧基苯基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺N
‑
(4
‑
乙氧基苄基)
‑4‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑
‑5‑
基)苯甲酰胺。5.权利要求1
‑
4任一项所述的苯基四氮唑类XOR抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与反应助剂混合于有机溶剂中，搅拌均匀；(2)将4
‑
(1
‑
氢
‑
四氮唑

【专利技术属性】
技术研发人员：李晶，彭雯，张雷，关溯，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：