氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途。本发明专利技术涉及式I的氟化化合物以及合成这些化合物的方法。本发明专利技术还涉及含有本发明专利技术的氟化化合物的药物组合物，以及通过向需要其的患者给药这些化合物和药物组合物来治疗纤维化、黄斑变性、糖尿病性视网膜病（DR）、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿的方法。（RVO）继发黄斑水肿的方法。（RVO）继发黄斑水肿的方法。

Fluorinated tetrahydronaphthalene pyridyl nonanoic acid derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途
[0001]本申请是国际申请日为2016年2月19日的专利技术名称为“氟化四氢萘啶基壬酸衍生物及其用途”的PCT/US2016/018612号专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201680022826.5。
[0002]相关申请本申请要求2015年2月19日提交的美国临时申请号62/118,303的优先权权益，其全部内容经此引用全文并入本文。
[0003]专利技术背景纤维化的特征在于胶原在相关组织的细胞外基质中的过度积累。这是长期存在且具有挑战性的临床问题，对此目前尚无有效的治疗。胶原的生产是一种高度调节的生理过程，其干扰可能导致组织纤维化的发展。纤维组织的形成是伤后愈合的正常有益过程的一部分。但是，在某些情况下，纤维材料的异常积累可能严重干扰受影响组织的正常功能，或甚至导致受影响器官的功能完全丧失。
[0004]已经将多种化合物识别为经由不同的作用机制的抗纤维化药剂，包括抑制胶原表达。例如，已经报道泛硫乙胺（D
‑
双
‑
(N
‑
泛酰基
‑
β
‑
氨基乙基)
‑
二硫化物）有效用于抑制肝脏纤维化（美国专利号4,937,266）。同样，肼衍生物苯甲酰肼已经显示是一种强有力的抗纤维化药剂（美国专利号5,374,660和5,571,846）。此外，血管紧张肽抑制剂与一氧化氮刺激剂结合使用以抑制纤维化的进展（美国专利号5,645,839和6,139,847）。此外，描述了A
l
腺苷受体拮抗剂和/或P
2x
嘌呤受体拮抗剂用于治疗或预防纤维化和硬化（美国专利号6,117,445）。最近，已经报道了生长抑素激动剂、肝细胞生长因子（HGF）、糜蛋白酶抑制剂和IL
‑
13的拮抗剂有效地抑制纤维化（美国专利号6,268,342、6,303,126、6,500,835和6,664,227）。
[0005]年龄相关性黄斑变性（AMD）是55岁以上人群失明的主要原因；而糖尿病性视网膜病（DR）是55岁以下人群失明的主要原因（Klein, 1994；Williams, 2004）。这两种疾病的特征都在于新血管的生长（Freund, 1993；Speicher, 2003；Zarbin, 2004）。当流体和蛋白质沉积物收集在渗漏的黄斑部毛细血管造成的黄斑之上或之下时，发生黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿（DME）。视网膜中央静脉（CRV）及其分支的血栓形成是DR之后第二流行的血管病理，并导致视觉灵敏度的突然降低，并伴有黄斑水肿。由此，抗血管生成治疗可用于抗击所有这些病症。
[0006]整联蛋白是细胞经此与细胞外基质和其它细胞连接和通信的异二聚体跨膜蛋白。αv整联蛋白是参与介导细胞迁移和血管生成的关键受体。αv整联蛋白已经显示涉及许多疾病和病症，包括眼部血管生成和器官纤维化。在多种疾病或病症（如AMD和DR）中，以及在氧诱导视网膜病变（OIR）的小鼠模型或早产儿视网膜病变（ROP）模型中，αv整联蛋白的表达被上调（Takagi, 2002）。此外，αvβ3在光凝固后在新血管中表达，但是不在正常的脉络膜血管中、在AMD的激光诱导脉络膜新生血管形成模型中表达（Kamizuru, 2001）。给药αv整联蛋白拮抗剂（如环状RGD肽）已经显示抑制视网膜和脉络膜的新血管形成（Friedlander, 1996；Chavakis, 2002；Luna, 1996；Riecke, 2001；Yasukawa, 2004）。为了治疗AMD和DR，已经研究了靶向以下物质的血管生成抑制剂：血管内皮生长因子（VEGF）、其它生长因子（例如成纤
维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)）、趋化因子（例如IL8、SDF1、G
‑
CSF）、受体（例如CXCR1、FGF
‑
R、PlGFR、PDGFR、Tie
‑
受体）、细胞内介质（例如c
‑
kit激酶、PI3激酶、PKC）和细胞外介质（例如整联蛋白、钙粘素），以及促进血管生成的靶标（例如磷酸肌醇3
‑
激酶）的抑制剂。但是，这些药物的应用是有限的。
[0007]因此，仍然需要治疗纤维化、AMD、DR、DME和视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的安全、有效和方便给药的化合物、组合物和方法。本专利技术致力于该需要。
[0008]专利技术概述本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中式I的化合物在下文中详细限定。
[0009]本专利技术还提供了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0010]本专利技术还提供了治疗或预防纤维化的方法，包括向需要其的受试者给药治疗有效量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的本专利技术的药物组合物：其中式Ia的化合物在下文中详细限定。在一个方面，本专利技术提供了治疗纤维化。在一个方面，本专利技术提供了预防纤维化。
[0011]本专利技术还提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于在受试者中治疗或预防纤维化的药物中的用途。本专利技术还提供了式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在受试者中治疗或预防纤维化中的用途。
[0012]本专利技术还提供了在受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，包括向需要其的受试者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。在一个方面，本专利技术提供了治疗疾病或病症。在一个方面，本专利技术提供了预防疾病或病症。
[0013]本专利技术提供了在受试者中治疗或预防通过αv整联蛋白介导的疾病或病症的方法，包括向需要其的受试者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。在一个方面，该疾病或病症是其中涉及血管生成的疾病或病症。在又一方面，该疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。
[0014]本专利技术还提供了在受试者中治疗或预防αvβ3、αvβ5、αvβ6和/或αvβ8整联蛋白介导的疾病或病症的方法，包括向需要其的受试者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。在一个方面，该疾病或病症是其中涉及眼部血管生成的疾病或病症。在一
个方面，该疾病或病症是黄斑变性。在一个方面，该疾病或病症是年龄相关性黄斑变性（AMD）。在一个方面，该疾病或病症是糖尿病性视网膜病（DR）。在一个方面，该疾病或病症是糖尿病性黄斑水肿（DME）。在一个方面，该疾病或病症是视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿。在一个方面，该病症是肝脏、肾脏、肠、肺和心脏的纤维化。在一个方面，该疾病是肾脏疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、心血管疾病、骨骼和关节疾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：Z是、或Q是或X是CR4或N；Y是CR4或N；R1是H、F、Cl、被1、2、3、4、5、6、7、8或9个氟原子取代的C1‑
C4烷基、或被0、1、2、3、4、5、6或7个氟原子取代的C1‑
C6烷氧基；R2和R3各自独立地是H、F、CH2F、CHF2或CF3，条件是R2和R3之一不为H；各个R4独立地是H、CH2F、CHF2或CF3；和R
51
和R
52
各自独立地是H、F或Cl；条件是式I的化合物含有至少一个氟原子，并且条件是当Z是或，R1不为H、F或Cl，并且R
51
和R
52
各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC阿斯库，古谷建，
申请(专利权)人：赛弗卢尔生命科学公司，
类型：发明
国别省市：