4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体地，本发明专利技术涉及4

【技术实现步骤摘要】
4
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胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS
‑
CoV
‑
2病毒中的用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地，本专利技术涉及4
‑
胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其抗SARS
‑
CoV
‑
2病毒的用途。

技术介绍

[0002]自2019年12月起，全球各国家相继爆发由2型严重急性呼吸综合症冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2，简称新冠病毒)感染引起的新型冠状病毒肺炎，世界卫生组织(WHO)将其命名为COVID
‑
19。SARS
‑
CoV
‑
2病毒具有高度传染性和隐蔽性(Nature.2020；584(7821):420
‑
424)。大量感染者无明显症状或症状较轻，典型临床症状表现为发热以及咳嗽、气促等呼吸道症状，严重感染者可致肺炎、肺水肿、呼吸窘迫乃至死亡。除了对肺部的损伤，SARS
‑
CoV
‑
2还会攻击大脑、心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肠胃道等全身多处器官，导致中风、血栓、急性肾损伤、胃肠道感染等并发症(Nat Med.2020；26(7):1017
‑
1032.)。截至2020年10月31日，SARS
‑
CoV
‑
2已感染了全球超过4600万人，并造成接近120万患者死亡，而且目前疫情仍在快速蔓延。
[0003]COVID
‑
19对人类健康、经济发展、社会活动等所造成的影响难以估计，全球科学家正尝试运用各种手段寻找和开发可以有效对抗SARS
‑
CoV
‑
2的疫苗和药物。但截至目前，仅有瑞德西韦一个药物在部分国家和地区被批准用于COVID
‑
19的治疗，不过由WHO开展的全球最大规模的新冠疗法临床研究“Solidarity Trial”却认为瑞德西韦无效(Repurposed antiviral drugs for COVID
‑
19
‑
interim WHO SOLIDARITY trial results.medRxiv.doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817)，可见瑞德西韦的疗效并不十分确切。全球有多款疫苗处于III期临床试验中，但疫苗的防护效力、持久性和安全性等问题仍有待谨慎验证(Nature.2020 585(7823):20
‑
21.)。此外，由于SARS
‑
CoV
‑
2具有与人类长期共存并发生变异的可能性，因此更加凸显了开发多种不同作用机制的药物来共同对抗SARS
‑
CoV
‑
2的必要性。
[0004]生物学研究表明，新冠病毒入侵不仅依赖于宿主细胞的膜表面受体血管紧张素转化酶2(ACE2)进行结合，还依赖于II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)对新冠病毒的刺突蛋白(S蛋白)进行剪切活化(Cell.2020；181(2):271
‑
280.e8.)。TMPRSS2是一个催化中心位于胞外的跨膜蛋白，它对新冠病毒S蛋白的S2亚单元进行裂解，使其暴露出融合肽，促进病毒与宿主细胞的融合和入胞。体外研究显示，使用TMPRSS2抑制剂卡莫司他(camostat)或萘莫司他(nafamostat)能够有效阻断SARS
‑
CoV
‑
2病毒对肺细胞的感染(AntimicrobAgents Chemother.2020；64(6):e00754
‑
20)。另一方面，组织病理学研究发现，病毒入侵所依赖的两个关键蛋白ACE2和TMPRSS2共表达的细胞类型主要分布于鼻腔、肺部和肠道(Cell.2020；181(5):1016
‑
1035.e19.；Nat Med.2020；26(5):681
‑
687.)。这即提示，作用于呼吸系统局部、靶向TMPRSS2的吸入剂类药物或许也能有效地阻断病毒入侵的门户、大大降低人体感染的风险。
[0005]因此，本领域迫切地需要研发一种靶向TMPRSS2的抑制剂，用于抗SARS
‑
Cov
‑
2病毒。

技术实现思路

[0006]本专利技术的主要目的在于提供一种SARS
‑
CoV
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2病毒侵入体细胞的抑制剂，具体地本专利技术提供了一类4
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胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其制备方法，以及其在制备SARS
‑
CoV
‑
2病毒抑制剂，和/或治疗SARS
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CoV
‑
2引起的相关疾病的药物中的用途。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种4
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胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其药学上可接受的盐，具有式(I)结构，
[0008][0009]式中，
[0010]A为6
‑
10元芳环或芳杂环，所述芳环、芳杂环可以被1～2个选自烷基、卤原子的取代基所取代；
[0011]B为
‑
N(R1)
‑
；
[0012]C为单糖基；
[0013]X为O或NH；
[0014]R1选自H、C1～C3烷基。
[0015]在另一优选例中，式(I)中，A选自：苯环、吡啶、萘环、喹啉、苯并呋喃或吲哚。
[0016]在另一优选例中，式(I)中，R1为H或甲基。
[0017]在另一优选例中，式(I)中，C为己糖基。
[0018]在另一优选例中，式(I)中，C为(2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基。
[0019]在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硝酸、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、精氨酸盐。
[0020]在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
[0021]在另一优选例中，所述化合物选自下组：6
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)萘
‑2‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、6
‑
(甲基((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)萘
‑2‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、4
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(I)结构，式中，A为6
‑
10元芳环或芳杂环，所述芳环、芳杂环可以被1～2个选自烷基、卤原子的取代基所取代；B为
‑
N(R1)
‑
；C为单糖基；X为O或NH；R1选自H、C1～C3烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：6
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)萘
‑2‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、6
‑
(甲基((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)萘
‑2‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、4
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)苯基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、4
‑
(甲基((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)苯基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、6
‑
(N
‑
((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)甲脒基)萘
‑2‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯二盐酸盐、5
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)萘
‑1‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、1
‑
甲基
‑2‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、3
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)喹啉
‑7‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、6
‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)吡啶
‑
3基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、1
‑
甲基
‑3‑
(((2S,3R,4R,5R)
‑
2,3,4,5,6
‑
五羟基己基)氨甲酰基)
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
基4
‑
胍基苯甲酸酯盐酸盐、或其组合。3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法选自路线1或2，其中，路线1包括步骤：(S1)式(Ia)所示化合物与HB
‑
C在缩合剂或/和碱的作用下缩合生成式(Ib)所示化合物；(S2)S1中制得的式(Ib)所示化合物氢化脱除苄基生成式(Ic)所示的化合物；(S3)步骤S2中制得的式(Ic)所示的化合物与4
‑
胍基苯甲酸在缩合剂或/和碱的作用下缩合生成式(I)化合物；所述步骤如下式所示：
其中，R2选自H、C1
‑
C3烷基；其他各取代基定义如前所述；其中，路线2包括步骤：(T1)式(Id)所示化合物与4
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胍基苯甲酸在缩合剂或/和碱的作用下缩合生成式(Ie)所示化合物；(T2)步骤(T1)中制备所得式(Ie)所示化合物，氢化脱除苄基生成式(If)所示化合物；(T3)步骤(T2)中制备所得式(If)所示化合物在缩合剂或/和碱的作用下与HB
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C缩合生成式(I)化合物；所述步骤如下式所示：其中，各取代基定义如前所述。4.一种活性成分或含所述活性成分的制剂的用途，其特征在于，所述活性成分为权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建华，左建平，王凯，童贤崑，杨莉，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：